寻找分子胶降解剂的第一个合理策略

尽管为促进传统药理学方法付出了巨大的努力，但所有人类蛋白质中有四分之三以上仍无法达到治疗开发的水平。靶向蛋白质降解(TPD)是一种可以克服此限制和其他限制的新颖方法，因此代表了一种有前途的治疗策略。TPD基于通常称为“降解剂”的小分子，可以通过引起疾病的不稳定来消除引起疾病的蛋白质。从机械上讲，这些降解药物会重新利用细胞蛋白质质量控​​制系统，从而对其进行调整以识别和消除有害蛋白质。详细地，他们将E3泛素连接酶(E3s)的蛋白质家族成员重新导向致病的目标蛋白质。这会通过称为“泛素化。”随后，泛素化的蛋白质被称为蛋白酶体的分子机器识别并降解，该机器用作细胞垃圾处理系统。

在这项研究中，CeMM研究人员将重点放在了称为“分子胶降解剂”的一部分降解剂上。这类看似稀有的小分子已显示出可诱导靶蛋白降解的作用，而传统的药理学方法无法阻断这种降解。因此，这些蛋白质被称为“不可吸收的”。最具特征的例子是临床认可的沙利度胺类似物，可有效治疗不同的血液癌。不幸的是，历史上发现的少数几个分子胶降解剂的发现是一个完全由偶然性驱动的过程，并且不存在合理的发现策略。

为了克服这一限制，CeMM的Georg Winter小组着手创新，通过表型化学筛选发现新型分子胶降解剂的可扩展策略。为此，第一作者和CeMM博士后研究员Cristina Mayor-Ruiz及其同事设计了广泛损害E3活性的细胞系统。这些模型与E3精通细胞之间的差异生存力用于鉴定依赖于活性E3的化合物，因此也依赖于潜在的分子胶降解剂。研究人员整合了功能基因组学结合蛋白质组学和药物相互作用策略来鉴定最有前途的化合物。他们通过发现一种新的RBM39分子胶降解剂来验证该方法，该分子结构与先前所述的相似。重要的是，他们发现了一组新的分子胶，它们诱导蛋白质cyclin K降解，这在许多不同类型的癌症中都是必不可少的。有趣的是，这些新型细胞周期蛋白K降解物通过涉及E3 CUL4B：DDB1的前所未有的分子作用机制起作用，并且以前从未进行过治疗性探索。

与CeMM PI Stefan Kubicek密切合作进行的这项研究为发现分子胶降解剂提供了第一个框架，该分子胶降解剂可以大规模生产，但也可以高度多样化。“我坚信我们只是在探索各种可能性。这项研究是后续许多章节中的第一章。我们将看到研究人员通过制定胶凝剂降解剂策略来感知和执行先前无法治愈的疾病的治疗策略的方式发生革命性变化。使他们能够消除传统药理学方法无法探索的治疗目标”，CeMM PI和这项研究的最后作者Georg Winter说。

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