研究人员揭开脂质膜上局灶性粘附激酶活化的结构基础

Daniel Lietha领导的研究小组刚刚在EMBO Journal上发表了脂膜上的局灶性粘附激酶(FAK)活化机理的机械细节。Lietha在西班牙国家癌症研究中心(CNIO)工作期间就开始了这项研究，并在他目前的研究机构Margarita Salas生物医学研究中心(CIB-CSIC)中达到了顶峰。

FAK是确保细胞黏附，增殖，迁移和存活受到控制的关键蛋白质，在癌症中，FAK通常是导致转移性癌症的异常细胞入侵的原因。在胞质溶胶中，FAK处于自抑制状态，但在募集进入粘着斑时被激活，但是如何发生或导致结构改变的原因尚不清楚。

Lietha的小组已证明，当FAK定位于细胞膜并与特定的磷酸肌醇脂质相互作用时，就会被激活。现在，使用低温电子显微镜已经获得了与脂质膜结合的FAK的寡聚形式的高分辨率结构。结构分析表明，FAK与膜的初始结合会导致空间冲突，从而使激酶结构域从自身抑制作用释放，从而使其发生较大的构象变化，并与膜相互作用，从而使活性位点朝向膜。

该结构还揭示了几个界面以重排构象排列，以允许膜上的FAK发生寡聚化，并暴露出关键的磷酸化位点，从而导致自磷酸化，进而激活FAK。进行了分子动力学模拟以了解自磷酸化和随后在膜上活化的过程的机理和动力学。

为了验证计算模型，已经生成了在观察到的界面带有突变的FAK的不同突变体。已经进行了广泛的生化实验，以评估不同的突变如何影响脂质结合，FAK自磷酸化和激活。此外，还研究了突变如何影响癌细胞中FAK的功能，揭示了这种未知机制是癌细胞入侵和增殖的关键。

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