美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种新的遗传疾病，其特征是大脑，心脏和面部特征的发育延迟和畸形。命名为连锁特异性去泛素化缺乏引起的胚胎缺陷综合症(LINKED)，是由OTUD5基因的突变形式引起的，该突变干扰了胚胎发育中的关键分子步骤。研究结果表明，新发现的途径可能对人类发展至关重要，也可能是出生时出现的其他疾病的基础。这些信息将帮助科学家更好地了解常见和罕见的此类疾病，并改善患者护理。结果发表在2021年1月20日的《科学进展》上。

美国国立牙齿与颅面研究所的研究员Achim Werner博士说：“只有通过NIH的遗传学家，发育生物学家和生物化学家的合作，才可能发现导致LINKED综合征的神经发育途径失调。” NIDCR)和主要作者。“这项合作为确定可能的疾病遗传原因提供了机会，然后进一步采取措施来精确定义被破坏导致疾病的细胞事件的顺序。”

该项目开始于国家人类基因组研究所(NHGRI)的丹·卡斯特纳(Dan Kastner)博士实验室的临床研究员，第一作者之一大卫·贝克(David B. Beck)博士。向出生时患有严重先天缺陷(包括脑部，颅面骨骼，心脏和泌尿道异常)的男婴进行咨询。对兄弟姐妹及其家庭成员的基因组进行的深入检查，再加上遗传生物信息学分析，发现OTUD5基因突变可能是导致这种疾病的原因。通过与其他研究类似问题的研究人员接触，贝克发现了另外7名1至14岁的男性，他们与第一位患者有共同症状，并且OTUD5基因具有不同的突变。

该基因包含用于制造OTUD5酶的指令，该酶与泛素化有关，泛素化是分子上改变蛋白质以改变其功能的过程。泛素化在决定细胞命运中起着重要的作用，在胚胎发育的早期，干细胞被指示成为特定的细胞类型。

贝克说：“基于遗传证据，我很确定OTUD5突变会导致这种疾病，但我不知道这种酶在突变后如何导致我们的患者出现症状。” “因此，我们寻求与Werner博士小组合作，该小组专门研究生物化学来了解OTUD5等酶的功能。”

首先，NIH小组检查了细胞了从患者样品中提取的，这些样品在NIH临床中心进行了处理。通常，OTUD5编辑或删除某些蛋白质(底物)上的分子标签以调节其功能。但是在来自OTUD5突变患者的细胞中，这种活性受损。

通过使用一种使成熟的人类细胞恢复到胚胎干细胞样状态的方法，科学家发现OTUD5突变与神经rest细胞发育异常有关，神经异常细胞产生了颅面骨骼和神经元的组织。前体细胞，最终会产生大脑和脊髓。

在进一步的实验中，研究小组发现OTUD5酶作用于少数称为染色质重塑剂的蛋白质底物。这类蛋白质会物理改变细胞核中紧紧包裹的DNA链，使某些基因更容易被打开或表达。

在美国国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)研究人员Pedro Rocha博士领导的合作者的帮助下，研究小组发现OTUD5靶向的染色质重塑剂有助于增强控制神经细胞命运的基因的表达。胚胎发育过程中的前体。

研究人员得出的结论是，OTUD5通常可以防止这些染色质重塑剂被标记为破坏。但是，当OTUD5发生突变时，其保护功能将丧失，染色质重塑剂将被破坏，从而导致神经前体和神经c细胞异常发育。最终，这些变化可能导致LINKED患者出现某些先天缺陷。

Werner说：“与OTUD5相互作用的几个染色质重塑剂在Coffin Siris和Cornelia de Lange综合征中具有突变，在临床上与LINKED综合征具有重叠的特征。” “这表明我们发现的机制是一条共同的发育途径的一部分，当它在各个点发生突变时，将导致一系列疾病。”

Werner实验室的博士后研究员Mohammed A. Basar博士说：“我们惊讶地发现OTUD5通过多种功能相关的底物引发其作用，这揭示了早期胚胎发育过程中细胞信号传导的新原理。”该研究的共同第一作者。“这些发现使我们相信OTUD5可能具有超出LINKED患者中确定的影响的深远影响。”

在未来的工作中，Werner的小组计划更全面地研究OTUD5和类似酶在发育中的作用。研究人员希望这项研究可以作为指导框架，以阐明其他未诊断疾病的原因，最终帮助临床医生更好地评估和护理患者。

贝克说：“我们终于能够为家庭提供诊断，从而消除了通常漫长而费力的寻找答案的过程。”