高科技显微镜揭示受体的作用集中于药物开发

血清素(3A)受体是治疗疼痛、胃肠功能障碍和情绪障碍的常见药物靶点，但对其三维结构知之甚少。关于血清素受体结构的详细信息可以为设计副作用更少的更好药物提供重要线索。现在，来自凯斯西储大学医学院的一组研究人员首次使用高倍显微镜观察血清素对其受体的激活。发表在《自然》杂志上的图片揭示了受体的分子细节，这可以改善治疗多种疾病的药物设计。

血清素受体位于全身的细胞膜上，包括大脑、胃和相关的神经系统。抑制血清素受体的药物有助于控制术后恶心，支持癌症治疗，并用于治疗胃肠道疾病，如肠易激综合征。这些抑制剂也可以用作抗抑郁药，并促进注意力和记忆力。

凯斯储备大学医学院生理学和生物物理学副教授Sudha Chakrapani博士表示，广泛应用将产生副作用——部分原因是药物受体相互作用不令人满意。“由于对血清素受体本身的结构以及血清素与其结合后会发生什么的了解有限，更安全的治疗方法的成功设计已经放缓。我们的工作首次描述了血清素对全长血清素受体的激活。接近单个原子的细节水平。”

利用诺贝尔奖获得者的显微镜技术，Chakrapani的团队研究了血清素与其受体之间的相互作用。他们的图像显示，血清素附着在受体上，并扭曲以打开通道。开放的通道允许分子从细胞外扩散到细胞内。研究人员使用模拟来观察钠分子通过新开放的通道。这项新研究强调了血清素受体的明显构象，这种构象使细胞或多或少地对某些分子具有渗透性——这对药物开发人员来说是一个重要的见解。它还显示了受体的哪些部分对于正确的通道功能是最关键的。

整个血清素受体发生在大约十亿分之一米的空间内。显微镜只是最近才进化到可以捕捉这种微小分子。新研究中的尖端技术——低温电子显微镜——获得2017年诺贝尔化学奖。它用高倍显微镜拍摄蛋白质的快照，并将其编译成三维结构模型。在过去的一年里，它帮助了凯斯西储的研究人员在蛋白质中观察肾结石和其他疾病中心的结构。去年，Chakrapani使用“cryo-EM”观察了个体血清素受体，为这项研究奠定了基础。

研究人员希望他们的发现可以导致针对特定区域或血清素受体功能的更准确的药物。“也许新的和不同的药物可以作为有效的血清素抑制剂，特别是如果它们的设计与现有药物不同，”Chakrapani Laboratory的第一作者Sandip Basak博士说。“我们正在积极寻求这些方法，以帮助设计更安全的治疗方法，并调节血清素受体来治疗各种疾病。”

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