第一项研究模拟了细胞免疫疗法中的免疫反应

在弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的细胞免疫治疗和移植项目中，科学家们正在寻求一种可能改变细胞免疫治疗方法(如干细胞移植和CAR T细胞治疗)的交叉合作。这项基层研究主要通过view梅西试点基金资助，并最终形成了一项独特的工作，提供了免疫系统如何对细胞疗法做出反应的详细定量观点。

“我们已经开发了在干细胞移植和其他依赖于免疫系统的癌症治疗形式中观察到的免疫反应的数学基础，”Massey血液学家-肿瘤学家兼首席研究员Amir Toor博士说。“这让我们知道，免疫移植和癌症免疫治疗后的反应是确定性的，而不是随机的过程。未来，我们希望这些模型将用于促进治疗决策，这将改善血液和淋巴系统癌症患者的治疗结果。”Toor一直致力于建立免疫反应建模的想法，因为他在6年多前检查干细胞移植供体和受体的DNA测序数据时发现了T细胞的分形模式。他在2013年告诉TEDxRVA他们的发现。但在过去的一年里，Toor和他的团队发表了另外三项研究，这些研究进一步揭示了免疫反应的表面随机性，并进一步提高了他们个体化治疗的能力，以避免可能危及生命的并发症，如移植干细胞患者的转移宿主病(GVHD)和CAR T细胞患者的细胞因子释放综合征。

发表在《公共科学图书馆综合》(PLoS ONE)杂志上的三项研究中的第一项研究分析了27例HLA匹配的相关和50例非相关干细胞供体和移植受体的DNA测序样本，发现它们之间的蛋白质编码存在显著差异。人类白细胞抗原(HLA)是指细胞表面负责调节免疫系统的编码蛋白质的基因。目前，医生使用HLA检测来匹配具有相似HLA组成的干细胞供体和受体，它确定一个人遗传的主要HLA基因及其相应的抗原。HLA基因产生的蛋白质有助于身体的免疫系统区分哪些细胞是“自己的”，哪些是外来的。

研究人员研究了干细胞移植中供受体对的次要组织相容性抗原(mHA)的变化。MHA是存在于HLA分子上的蛋白质片段，它与免疫系统T细胞上的受体相互作用。利用先进的基于计算机的分析，研究人员研究了mHA和HLA之间的潜在相互作用，并在匹配的供体相关配对中发现了mHA的高水平变异。这种变异可能导致移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种潜在的威胁生命的并发症，在移植后，供体的免疫细胞攻击受体的健康组织。

利用他们根据mHA相互作用和供体与受体蛋白质编码的差异开发的计算机模型，科学家证实了模型中模拟T细胞反应的幅度与患者GVHD的累积发病率有关。“我们相信这种类型的模型可以用于确定移植受体的最佳供体，并降低并发症如移植物抗宿主病的风险。或者，它还可以提供移植后免疫抑制剂量的信息，”Toor说，他也是Massey发展治疗研究项目的成员。

在最近发表在《骨髓移植》杂志上的第二项研究中，Toor将第一项研究中开发的模型应用于嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，这是一种新型的免疫疗法，其中提取患者自身的T细胞并进行基因工程改造，以攻击患者特定类型的癌症。目前，CAR T细胞的治疗剂量类似于用于干细胞移植的供体淋巴细胞输注(DLI)。这些模型本来就有缺陷，因为dose戴斯没有考虑到汽车T细胞的独特作用。Car细胞旨在对癌细胞呈递的特定抗原做出反应，并在反应中呈指数增长，在达到稳定之前达到T细胞群体的峰值。反应的大小与抗原表达水平成正比，与患者的疾病负担直接相关。CAR构建体的不同结合亲和力也可能影响治疗的效果和毒性。

在这项研究中，研究人员提出了一个数学公式，可以用来开发考虑到这些变化的剂量参数。精确计算CAR T细胞的治疗剂量有助于限制细胞因子释放综合征的严重程度，这是一种由CAR T细胞和癌细胞相互作用引起的潜在致命的炎症免疫反应。“我们证明了从数学上推断CAR T细胞扩增和目标白血病细胞生长之间的关系是可能的，”Toor说。“这将有助于医生建立针对患者肿瘤负荷的剂量参数，以限制毒性。”最近发表在《免疫学前沿》杂志上的最后一项研究进一步研究了之前的模型。Toor和他的团队考虑了干细胞移植中存在的其他变量，这可能有助于更准确地模拟供体和受体之间的T细胞反应。

在这项研究中，来自77个HLA匹配的供体-受体配对的DNA样本被预先冷冻并测序。利用这些数据，研究人员确定了可能出现在每个患者不同HLA分子上的大量抗原。它还强调了可能影响治疗结果的其他因素，如抗原及其相应的T细胞受体的结合亲和力。“通过这项研究，我们开发了一个全面的免疫反应数学框架，为T细胞免疫学的各种重要因素提供了一个新的视角。这些模型坚定地证明了免疫反应不是随机的，而是适合计算和预测的，”Thor说。“我们的工作代表了将精准医学应用于干细胞移植和癌症免疫治疗的一个重大概念突破。”

最后，Toor和他的同事希望将这些模型与DNA测序结合起来，通过优化供体-受体匹配、CAR T细胞剂量和干预副作用(如移植物抗宿主病和细胞因子释放)来改善细胞治疗的结果。总结

合征。研究人员正在继续改进他们的模型，同时努力确保资金，使他们能够通过使用全外显子组测序来评估和治疗在梅西癌症中心接受细胞治疗的患者。他们未来的工作将研究这些DNA序列谱库差异如何在移植后改变供体免疫细胞谱，将其模塑成受体的组织抗原谱。该研究结果将为医生提供实时测量免疫反应和对治疗进行适当调整的能力。

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