基因组暗物质活动连接帕金森病和精神疾病

多巴胺神经元位于中脑，但其卷须状轴突可以分支到更高的皮质区域，影响我们的移动和感觉方式。新的遗传证据表明，这些特化细胞可能还具有深远的影响，影响从帕金森病到精神分裂症的各种疾病。使用一种名为激光捕获RNA seq的新技术，包括激光切割人脑中的多巴胺神经元，来自布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员已经对这些脑细胞中活跃的7万多种新元素进行了编目。他们的研究成果发表在本周的《自然神经科学》杂志上。

“我们发现，人类基因组中高达64%的人——其中绝大多数是DNA不能编码蛋白质的‘暗物质’——在人脑的多巴胺神经元中表达，”神经学家和基因组学家，医学博士Clemens Scherzer说，他负责指导APDA高级帕金森病研究中心，并领导BWH的精确神经病学项目。“这些是人类大脑中关键和特殊的细胞。它们在帕金森病中作用缓慢，但在精神分裂症中可能过于活跃。

Scherzer的团队开发了激光捕获RNAseq，可以精确解剖大脑中的多巴胺神经元，并对人类脑细胞进行超深度RNA测序。从86个死后的大脑中，研究小组能够提取超过40，000个多巴胺神经元。当其他研究小组专注于蛋白质信使RNA的产生时，Scherzer和他的同事希望对细胞的整个RNA内容进行分类，这需要进一步的研究。

他们总共发现了71，022个转录的非编码元件(所谓的TNEs)。许多这些tne(发音为“teenies”)是活跃的增强子——充当调节“开关”的位点，用于开启大脑中数十亿神经元的特定功能。研究小组发现的许多基因都是新奇的，以前从未在大脑中被描述过。与英国的合作者一起，Scherzer和他的同事在临床前模型中测试了几种tne，包括斑马鱼，发现了许多在大脑发育中活跃的证据。

Scherzer和第一作者，Xianjun Dong博士，他们也是BWH安罗姆尼中心的主要研究人员，最初开始研究多巴胺神经元，以更深入地了解帕金森病，但发现了许多与精神分裂症、成瘾等有关的基因变异。这些因素也丰富了神经精神疾病。

“这项工作表明，多巴胺神经元中活跃的非编码RNA是一种遗传风险，这是帕金森病和精神疾病之间令人惊讶的联系，”Scherzer说。“基于这种联系，我们假设风险变异可能会影响产生多巴胺的脑细胞的基因转化。”

该团队还制作了一个公开的多巴胺神经元RNA含量的百科全书，以便其他研究人员可以通过webportalhttp://www.humanbraincode.org找到任何蛋白质编码或非编码的靶标，这些靶标可以用作帕金森病和精神疾病的生物标志物和治疗剂。

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