低剂量放射治疗可以改善治疗性纳米粒子向脑肿瘤的输送

由马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员领导的一项新研究发现，放射治疗可以增加胶质母细胞瘤对治疗性纳米颗粒的摄取，并提高针对致命脑肿瘤的生长因子和免疫系统治疗的可能性。研究小组描述了低剂量辐射预处理如何增加携带小干扰RNA(siRNA)分子纳米颗粒的肿瘤，并显著提高胶质母细胞瘤小鼠模型的存活率。

“我们发现放疗可以促进脑肿瘤，并增强纳米治疗药物的吸收，使我们能够开发一种靶向纳米颗粒，为免疫检查点提供siRNA，并对最具侵袭性的脑肿瘤进行靶向治疗，”Bakhos Tannous博士说。MGH神经内科的资深作者在ACS Nano上发表了这份报告。“短期辐射可以使纳米颗粒的摄入量增加5倍，增强靶向治疗的效果，激活肿瘤部位的免疫反应，延长生存时间。”

高达60%的胶质母细胞瘤表达EGFR生长因子，这是一种用于几种癌症靶向治疗的分子。EGFR靶向治疗对脑瘤收效甚微。类似地，对免疫检查点如CTLA-4和PD-L1的免疫疗法对许多癌症有很好的效果，但对胶质母细胞瘤没有效果。一些研究表明，EGFR激活和PD-L1表达增加之间存在相关性，这提高了靶向它们两者可能增加抗肿瘤效果的可能性。

为了将siRNA靶向EGFR和PD-L1输送到脑肿瘤，研究人员开发了一种固体脂质纳米颗粒，它由一种名为iRGD的肿瘤靶向肽引导，该肽与肿瘤血管中存在的分子结合，使其能够穿透血脑和血肿屏障。纳米颗粒的小尺寸和正电荷等因素使它们能够穿透血脑屏障；这篇论文的第一作者，MGH神经肿瘤学和土耳其伊兹密尔Puxilisi大学的Gulsah Erel-Akba博士解释说，与其他固体脂质纳米颗粒一样，它们的低成本、稳定性、可生物降解性和易于制造使它们成为一种有吸引力的选择。

为了测试低剂量放疗的预处理是否可以增加纳米颗粒的治疗效果，研究人员在患有神经胶质瘤的小鼠中比较了四种策略的结果。

单独使用辐射或含有“无序”siRNA分子的纳米粒子的治疗对小鼠的肿瘤生长或存活没有影响。

施用iRGD引导的携带EGFR/钯-L1靶向siRNA的纳米颗粒而不进行辐射预处理对肿瘤生长具有中等效果，并且在21至24天内生存力增加。

放射预处理加上没有有效引导肽的携带siRNA的纳米颗粒对肿瘤生长和存活也有适度的影响。

放射预处理加上iRGD引导的携带EGFR/钯-L1靶向siRNA的纳米颗粒具有最大的益处，将存活率提高到38天。

对肿瘤部位组织的检查显示，联合治疗降低了PD-L1的表达，并增加了CD8T细胞的募集，表明抗肿瘤免疫反应增加。

哈佛大学医学院神经病学副教授Tannous解释说，已知辐射可以通过几种方式抵消免疫抑制性胶质母细胞瘤的微环境，这表明了增加纳米颗粒递送和增强抗肿瘤免疫反应的双重作用。尽管最佳剂量和辐射预处理时间等方面尚未确定，但他指出，同样的方法可以用于治疗其他侵袭性肿瘤，其中siRNA针对不同的分子途径。

ACS纳米论文的其他合著者是田甜的Litia Carvalho博士和MGH神经肿瘤学的Max Zinter土耳其伊斯米尔埃格大学哈桑阿克巴巴博士和艾谢古尔滕坎塔尔奇；Pierre Obeid，黎巴嫩的黎波里巴拉曼德大学；E. Antonio Chiocca，医学博士，布莱根妇女医院；MGH系统生物学中心的Ralph Weissleder博士。对这项研究的支持包括国家癌症研究所的P01 CA069246，国家神经疾病和中风研究所的P30 NS04776，以及土耳其科学和技术研究委员会的奖学金。

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