连接碳水化合物和脂类代谢的分子机器的结构

由一名医生领导的研究小组。B-UGENT炎症研究中心结构生物学部门的肯尼斯维斯特莱特(Kenneth Schmidt)揭示了ATP柠檬酸裂合酶(ACLY)的三维结构和分子机制。这是一种中心代谢酶——一种加速化学反应的蛋白质——对人体肝脏中脂肪酸和胆固醇的产生很重要。这些报道的发现可能有助于在代谢疾病如癌症和动脉粥样硬化中靶向ACLY。ACLY的结构还揭示了一种重要的进化关系，这从根本上改变了我们对细胞呼吸起源的理解。

生命王国中的所有生物都严重依赖于一种叫做乙酰辅酶a的分子，这种分子可以促进细胞中必要的生物化学过程，如脂肪酸和胆固醇的产生。然而，乙酰辅酶a并不总是可用的。为了产生它，ATP柠檬酸裂合酶(ACLY)需要启动一系列涉及柠檬酸盐和CoA等其他分子的化学反应。这使得ACLY成为脂肪酸和胆固醇细胞产生的关键成分。我们对人类饮食的看法已经变得臭名昭著，但它是生命和细胞完整性的必要分子。然而，尽管对ACLY驱动的生物合成循环及其在生理学和疾病的许多方面的重要性进行了几十年的研究，

现在，由肯尼斯维斯特莱特博士领导的一项研究，以及由Savvas Savvides教授(VIB-UGent炎症研究中心)协调的一个研究小组，在了解ACLY及其调节反应方面取得了很大进展。由于这种酶的大小和模块性质，对ACLY有更多的了解是非常具有挑战性的。通过采用全面的结构方法，并受益于与EMBL(德国汉堡)和ISB-CNRS(法国格勒诺布尔)团队的富有成效的合作，VIB研究人员能够确定不同生命领域(包括人类)的高分辨率ACLY酶结构。这种国际合作对于开拓性研究仍然至关重要。用Savvas Savvides教授的话说：

报道的结构快照显示ACLY可以采用不同的结构状态作为导致乙酰辅酶a形成的多步反应机制的一部分。此外，研究人员对柠檬酸合成酶进行了新的进化，发现柠檬酸合成酶是第一个氧化克雷布斯循环的酶。这个循环负责细胞内能量单位的生成，是地球上最基本的生化途径之一。研究小组发现，柠檬酸合酶是由祖先的柠檬酰辅酶a裂解酶模块进化而来的，该模块在广泛的细菌中发现了逆克雷布斯循环。这种分子转化——从柠檬酰基辅酶a裂解酶到柠檬酸合成酶——标志着地球新陈代谢进化的关键一步，并预示着逆三羧酸循环早于氧化三羧酸循环。这是一个重要的进化见解，几十年来一直困扰着科学家。肯尼斯维斯特莱特博士解释说：“我们对ACLY作为一种中心代谢酶的机制和进化的探索有望重塑我们对生物化学的理解，并将促进人类ACLY在广泛的代谢疾病和癌症中的应用。”

ACLY在人类新陈代谢中的核心作用刺激了其可能的治疗相关性。例如，为了支持肿瘤生长，许多癌细胞表现出脂肪酸产生增加，这取决于ACLY。事实上，在乳腺癌和肺癌中，人们已经观察到ACLY活性的增加。此外，肝脏中的ACLY是代谢紊乱的治疗靶标，代谢紊乱的特征在于高水平的血液甘油三酯和胆固醇。目前，最先进的ACLY靶向药物是bempedoic acid，它正在作为一种有前途的治疗方法用于临床评估，以降低与动脉粥样硬化有关的低密度脂蛋白胆固醇(LDL胆固醇，“不健康”型)。医生

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