蛋白质堆积通过改变大脑信号影响社会行为

RIKEN脑科学中心(CBS)的科学家发现，当正常的细胞清洁过程被中断时，小鼠开始表现出类似于人类自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症的症状。他们发现，正常自噬(用于恢复受损细胞成分(如蛋白质)的过程)的丧失会影响脑细胞对彼此抑制信号的反应，并导致行为改变。这种复杂的信号通路可能成为神经发育和神经精神疾病的新的治疗靶点。

就像一条没有垃圾收集的城市街道，如果自噬不能正常工作，细胞就会窒息。自噬由一种称为mTOR的生物信号转导途径控制。mTOR高于正常的激活与几种神经疾病有关，并且在ASD患者中发现了一些成分的突变。因此，来自哥伦比亚广播公司的研究人员提出，异常的蛋白质清洗将影响神经元的工作方式，并可能导致精神症状的下游表现。他们的研究发表在4月10日的开放存取期刊《科学进展》上，证实了小鼠的社会行为缺陷可能是由于自噬的破坏和不想要的蛋白质的积累造成的。

要开始自噬，细胞需要含有Atg7基因编码的蛋白质。研究人员通过选择性地删除两个细胞群体中的基因来制造敲除小鼠，这两个细胞群体是兴奋性和抑制性中间神经元，已知是神经发育和神经精神疾病中这些错误的罪魁祸首。两组小鼠表现出重叠的行为异常，如焦虑增加，社交互动和筑巢减少。“不同类型的神经元中自噬的丧失具有相同的行为影响，这表明一种共同的机制在起作用，”RIKEN CBS的高级作者兼团队负责人Motomasa Tanaka说。

选择受影响细胞中积累的细胞“垃圾”，研究人员发现了由GABARAPs组成的蛋白质聚集体，GABA raps是一种蛋白质，有助于将主要抑制性神经递质GABA的受体带到细胞表面。这些蛋白质不仅积累，而且当细胞中自噬被破坏时，它们被倾倒入p62聚集体并形成。第一作者凯尔文惠(Kelvin Hui)解释道，“把自噬想象成一个回收站，p62绕过电池就像一辆垃圾车，把标记为回收的垃圾捡起来。”“当回收站关闭或容量减少时，p62无处取垃圾，开始在电池中堆积，造成重大问题。”

这种情况下的主要问题是神经元无法正常交流：对于被捕获的GABARAP，GABA受体不会被运输到细胞表面，神经元会变得过于活跃。研究小组还研究了一些自闭症患者的死后人脑样本，观察到了相同的蛋白质聚集和p62的增加。这一发现，加上之前对ASD患者和智力残疾患者基因缺失的研究，进一步表明了在这些疾病的发病机制中自噬和蛋白质聚集的破坏。

“这是mTOR自噬和GABA信号之间联系的第一个证据，”回指出。“在癌症和糖尿病中也看到了这些过程的变化，因此检查我们在这里发现的分子机制是否也与这些疾病有关，具有重要的临床意义。”鉴于蛋白质聚集在神经元和行为异常中的作用，研究小组认为，能够破坏蛋白质聚集的小分子是神经发育和神经精神疾病的潜在新治疗因子。

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