新策略按下重置按钮导致疾病的基因重复

麻省大学医学院的科学家开发了一种策略，利用CRISPR/Cas9和很少使用的DNA修复方法编辑和修复与微复制相关的特定类型的基因突变。《自然》杂志描述，这种可编程的基因编辑方法克服了以往基因校正的低效率。

分子、细胞和癌症生物学教授Scot A. Wolfe博士说：“这就像是按下了复位按钮。”“我们不需要添加任何修正遗传物质，但细胞会重新组装DNA，并减去重复部分。这是基因纠正的捷径，具有潜在的治疗吸引力。”

Microcopy是染色体的变化，其中小片段的DNA被复制或复制。在一些基因中，当添加的核苷酸数量不能被3整除时，这些重复可能会导致所谓的“移码突变”。这改变了基因到蛋白质的翻译，导致功能丧失。微复制引起的移码突变导致多达143种不同的疾病，包括肢带肌营养不良症、赫曼斯基-普德拉克综合征和泰-萨二氏病。

Wolfe博士是《自然研究》的合作研究员，也是CRISPR/Cas9和其他基于可编程核酸酶的基因编辑方法的专家。这些技术中的大部分需要在有缺陷的基因上断开DNA链，并引入修正的遗传物质。新序列被插入到断裂处，并通过细胞中发现的称为同源靶向修复途径的先天DNA修复机制进行修复。尽管这种基因校正方法在治疗上很有前景，但它可能效率低下，并且存在其他技术挑战。

沃尔夫和共同研究者小查尔斯p爱默生(Charles P. Emerson Jr)博士，神经学教授，麻省大学医学院威尔斯通肌营养不良中心主任，骨骼肌发育和肌营养不良专家，认为可能有更直接的方法来纠正微复制引起的疾病。他们的结论是，如果可以有效地利用微同源介导的末端连接(MMEJ)途径来代替同源定向修复途径，它将去除重复序列并恢复基因的功能序列。与其他细胞修复机制相比，MMEJ途径效率较低，且较为罕见。MMEJ途径通常会导致骨折两侧的缺失，并负责一小部分DNA修复——根据一些估计，不到10%。

Emerson博士有一个很有前途的疾病目标来评估这种编辑方法的可行性——TCAP基因微复制导致的2G型腘绳肌营养不良症(LGMD2G)。艾默生和沃尔夫实验室已经处理了LGMD2G患者产生的多能干细胞，其中含有化脓性链球菌9 (SPCAS9)核酸酶，以靶向TCAP基因微复制中心附近的DNA断裂。正如他们预测的那样，MMEJ修复机制删除了一个微拷贝——有效地将DNA拼接在一起，效率高，缺失了突变的遗传物质，恢复了基因，从而能够产生正常的TCAP蛋白。

“TCAP基因微复制的基因编辑的简单性和高效率是一个非常令人兴奋的发现时刻，这为LGMD 2G开发治疗提供了独特的机会。目前这种治疗无法治愈，这成为了我们的直接目标，”爱默生说。

MMEJ核酸酶基因编辑加工的微复制能引发多少疾病？该研究小组与儿科副教授Christian Mueller博士合作，证实了与1型Hermanksy-Pudlak综合征有关的HPS1基因中的微复制可以在患者细胞中得到纠正。神经病学助理教授Oliver King博士随后开发了一种用于搜索人类基因组数据库的计算工具，并显著确定了143种与微复制有关的疾病，这些疾病可以使用他们的Cas9-MMEJ方法进行治疗。

“从这个小小的开始，我们相信基于MMEJ的治疗策略的简单性、可靠性和有效性可能允许开发基于核酸酶的基因疗法来治疗目前无法治疗的许多疾病，”Wolfe说。

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