研究基因表达的新方法可以提高对脑部疾病的认识

制造一个人脑需要大量的细胞。器官不仅包含大量的神经元(数百亿)，神经元类型的多样性也令人印象深刻。近年来，科学家们一直在开发这些细胞类别的列表——这些信息对于理解大脑如何工作至关重要。洛克菲勒科学家的一项新研究对此做出了贡献。他描述了一种以无与伦比的准确性表征神经元及其基因表达模式的新方法。

发表在eLife上的这项研究表明，即使是一些研究得最好的神经元类型也仍然有秘密。科学家已经证明，特定细胞类型表达的基因可以在不同物种和个体之间发生变化。此外，他们认为了解这些分子差异可能有助于识别脑部疾病中的细胞异常。

基因精灵

毫无疑问，老鼠的大脑不同于人类的大脑。然而，当涉及到这些神经系统中的细胞时，解决差异就不是那么简单了。例如，在小鼠的小脑和人脑中发现了颗粒细胞。在显微镜下，颗粒细胞看起来大致相同，不管它来自哪种动物。

但事实证明，这可能看起来像一个谎言。

詹姆斯玛丽莲西蒙斯的教授纳撒尼尔海因茨怀疑不同物种的神经元在细微但重要的方面存在差异。为了确定任何这样的差异，他的实验室开始确定哪些基因在小鼠小脑神经元和人类大脑中表达。

为了改进现有技术，研究助理Xioa Xu使用细胞特异性抗体纯化了具有充分证据的神经亚型(浦肯野细胞、颗粒细胞和篮筐细胞)的细胞核，并分析了它们的表达基因。为了证实这些结果，研究人员Elitsa Stoyanova使用了一种称为ATAC-序列的技术，这是另一种确定特定细胞中哪些基因被开启的方法。

使用这些方法，研究人员发现人类神经元表达了数百种小鼠神经元没有的基因。海因茨将这种差异归因于影响基因调控的进化变化。

神经元表达的基因决定了细胞如何对刺激做出反应，如何受到疾病的影响，以及如何对药物做出反应。因此，海因茨说，基因调控的任何差异都会对使用啮齿动物模型研究人类大脑疾病的研究人员产生重大影响。

“你不能假设当你进行跨物种实验时，结果会是一样的，”他说。“很多情况下会，但有些情况下不会。”

从大脑到大脑的变化

除了研究不同物种之间的基因差异，研究人员还研究了一个人一生中可能发生的变化。他们发现较老的神经元比不同年龄的神经元表达不同比例的基因。然而，海因茨澄清说，细胞并不总是以同样的速度老化。

“当我们根据年龄绘制基因表达变化时，我们观察到一些个体的细胞看起来比他们的生物学年龄要老，”他说。因为年龄是人体退行性疾病发病的决定性因素，这些看似衰老的细胞可能更容易患病。"

研究人员发现，衰老并不是影响基因表达的唯一因素。在一些大脑中，他们观察到了由一些未知变量引起的明显的遗传偏差——可能是大脑疾病，也可能是其他因素。需要更多的研究来确定这种基因表达变化的基础。然而，海因茨表示，他的团队能够充分观察到这些变化，这让他感到鼓舞。

“这告诉我们，我们可以检测分子水平的变化，这在影响大脑特定细胞类型的疾病背景下可能是重要的，”他说。

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