溶脂胆汁酸可能有助于调节肠道免疫和炎症

胆汁酸——由肝脏和胆囊搅动的溶解脂肪的汁液——还能在免疫和炎症中发挥作用吗？

根据哈佛医学院发表在《自然》杂志上的两项独立研究，答案似乎是肯定的。

在小鼠中的两项研究结果表明，胆汁酸可以促进参与调节炎症和与肠道炎症相关的几种类型的T细胞的分化和活性。他们还发现，肠道微生物对于将胆汁酸转化为免疫信号分子至关重要。

这项工作提出了一种可能的治疗方法来调节肠道炎症，肠道炎症是自身免疫性疾病(如炎症性肠病)发展的基础，通常称为IBD。

由免疫学家Jun Huh领导的第一项研究于11月27日发表在期刊《自然》上，揭示了胆汁酸通过与肠道中的免疫细胞相互作用来发挥其免疫调节作用。胆汁酸一旦离开胆囊，完成溶解脂肪的作用，就会沿着消化道进入消化道，在那里被肠道细菌修饰成免疫调节分子。然后，修饰的胆汁酸激活两种免疫细胞：调节性T细胞(Tregs)和效应辅助性T细胞，尤其是Th17，它们各自通过抑制或促进炎症来调节免疫反应。

在正常情况下，促炎性Th17细胞和抗炎性Treg细胞的水平相互平衡，从而保持对病原体的一定程度的保护，而不会引起破坏组织的过度炎症。这些细胞在肠道感染中起着关键作用。Th17细胞点燃炎症以平息感染，而Tregs在威胁消除后抑制炎症。在没有限制的情况下，Th17的活性也可以导致异常炎症，从而促进自身免疫性疾病，损害肠道。

在他们的实验中，研究人员使用未分化或幼稚的小鼠T细胞，并同时将它们暴露于各种胆汁酸代谢物。实验表明，两个独立的胆汁酸分子对T细胞有不同的作用——一个分子促进Treg分化，另一个分子抑制Th17细胞分化。当研究人员将每个分子应用于小鼠时，他们观察到动物的Th17和Treg细胞相应减少和增加。此外，研究人员发现，这两种胆汁酸副产品也存在于人类粪便中，包括IBD患者的粪便——这一发现表明，人类也存在同样的机制。

HMBLAVATNIK研究所免疫学助理教授Huh说：“我们的研究结果确定了肠道免疫的一个重要调节机制，表明肠道内的微生物可以修饰胆汁酸，并将其转化为炎症调节剂。”

如果在进一步的研究中得到证实，该结果可以为开发针对Treg和Th17细胞的小分子疗法提供信息，以控制炎症和治疗影响肠道的自身免疫性疾病。

第二项研究发表在12月25日的期刊《自然》上，由Dennis Kasper领导，专注于结肠中产生的调节性T细胞或Treg的子集，以抑制因暴露于肠道微生物而引起的炎症。相反，大多数其他免疫细胞起源于胸腺。

结肠调节性T细胞(结肠Tregs)的低水平与自身免疫性疾病如IBD病和克罗恩病的发展有关。

Kasper的实验表明，肠道微生物和饮食可以协同修饰胆汁酸，进而影响小鼠结肠中Treg的水平。他们还表明，缺乏胆汁酸或胆汁酸传感器不足导致的低水平Treg细胞使动物容易患炎症性结肠炎——一种类似于人类IBD的疾病。

为了测试肠道细菌可以将食物中的胆汁酸转化为免疫信号分子的假设，研究人员沉默了各种肠道微生物中的胆汁酸转化基因，然后将修饰和未修饰的微生物都放入专门培育的小鼠中。无用的勇气。肠道被没有胆汁酸转化基因的微生物占据的动物的Treg细胞水平显著降低。然后，研究人员给动物喂食有营养的食物或少量食物。

与少量摄入丰富食物的小鼠相比，肠道微生物种群正常的动物只摄入少量食物，其结肠Tregs水平和胆汁酸水平较低。然而，肠道无菌的动物在接受大量食物后，其Treg细胞水平也较低——这一发现表明，肠道微生物和食物来源的胆汁酸都需要调节免疫细胞水平。

为了测试胆汁酸是否直接参与免疫细胞的调节，研究人员随后将各种胆汁酸分子与低Treg细胞水平和低饮食的动物的饮用水混合。几周后，这些动物的炎症抑制了Treg细胞水平的增加。

在最后一步中，研究人员合成了一种化合物，用于诱导三组小鼠的结肠炎。一组接受最低限度的饮食，另一组接受营养饮食，第三组接受最低限度的食物和水并补充胆汁酸分子。正如所料，只喂食少量食物而不添加胆汁酸分子的小鼠出现了结肠炎。已证实胆汁酸在Treg调节、肠道炎症和结肠炎风险中起关键作用。

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