脆弱细胞通过消耗表面胆固醇来抵抗感染

由UTSW科学家领导的一项新研究表明，当免疫系统通过在其表面重组胆固醇来检测危险时，人体内最有可能进入细菌感染路径的一些细胞会自我缓冲。今天发表在《自然微生物学》上的发现可以提供不使用抗生素对抗感染的新策略。

长期以来，科学家们已经知道，位于肠、肺和其他部位的粘膜在保护人体免受系统性感染方面起着关键作用。研究人员、UT西南医学中心微生物学教授尼尔m阿尔托(Neal M. Alto)博士表示，然而，目前还不清楚免疫系统如何增强所谓的粘膜上皮细胞的防御特性，以阻止细菌等感染因子。Arun Radhakrishnan博士，分子遗传学副教授。

由于巨噬细胞等免疫细胞通常存在于粘膜上皮细胞附近，Alto和他的同事们想知道当免疫系统检测到传染性微生物等威胁时，这些细胞是否可能分泌帮助上皮细胞增强防御能力的分子。为了研究这一想法，研究人员在培养皿中用巨噬细胞培养上皮细胞，然后加入单核细胞增生李斯特菌，这是一种引起食源性疾病的细菌，称为李斯特菌病。与没有巨噬细胞的培养皿相比，这些上皮细胞对感染的抵抗力明显更高。

当研究人员广泛调查巨噬细胞中的基因活性时，他们发现一种叫做胆固醇25-羟化酶(CH25H)的细胞在面对单核细胞增生李斯特菌时变得更加活跃。进一步的测试表明，这种基因产生的小分子是防止上皮感染的关键。

Radhakrishnan说，这个基因是25年前在UTSW发现的，当时他正在实验室工作。由于Radhakrishnan的工作重点是胆固醇代谢——在这个过程中-CH25H起着主要作用——他的实验室与Alto建立了合作关系，以更好地了解这种基因如何增强上皮细胞的防御能力。

Radhakrishnan Radhakrishnan解释说，CH25H会改变通常与水完全不混溶的胆固醇，从而产生一种叫做25-羟基胆固醇(25HC)的形式，它与水轻微混合。25HC的这种特性可以用来调节胆固醇的含量，胆固醇是人体每个细胞中必不可少的脂质。25HC的一些功能包括降低参与胆固醇合成的基因的活性，并激活将胆固醇转化为可储存在细胞中的酶的功能。

令人惊讶的是，当研究人员用25HC处理上皮细胞时，他们发现这些细胞中的总胆固醇在实验过程中没有变化。然而，使用两种不同类型的传感器分子——一种附着于可接近的细胞表面胆固醇，另一种检测细胞表面胆固醇——由于其他脂质结合而无法接近的Alto，Radhakrishnan和他的同事发现25HC耗尽了可接近的细胞表面胆固醇，并将其拉入细胞。

Radhakrishnan说，“在一个小时的治疗中，细胞表面可利用的胆固醇形式被严重消耗。”"到了四个小时，它完全消失了。"

阿尔托说，可利用胆固醇的消耗对于保护上皮细胞免受单核细胞增生李斯特菌的感染至关重要，它可以可靠地增强细胞的防御能力。当科学家用一种酶处理耗尽的细胞时，这种酶会将细胞表面难以接近的胆固醇转化为可接近的形式，使细胞再次容易受到感染。

这种防御机制不仅作用于单核细胞增生李斯特氏菌，还作用于引起志贺氏菌病的细菌病原体志贺氏菌，凸显了这种保护作用的广泛抗菌性。

科学家们计划进一步研究这一现象背后的机制，以潜在地确定这一途径的某些部分可以通过药物来控制或增强。他们还计划测试这种保护措施是否也适用于病毒感染。

阿尔托说，“对这一过程进行更深入的研究，可以为我们带来潜在操纵胆固醇代谢的新线索，从而增强对病原体的免疫力。”

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