致病突变是如何导致各种自身免疫性疾病的？

费城，2020年7月8日——来自费城儿童医院(CHOP)的一组研究人员使用了一种新方法来找出可能导致该疾病的基因组变化，从而确定狼疮的两个新的潜在治疗靶点，同时为进一步的治疗铺平道路。准确识别其他自身免疫性疾病的致病变异体。研究成果发表在《自然通讯》网上。

全基因组关联研究(GWAS)利用整个基因组的变异，一个人的全套基因和相关DNA，以便了解更多关于遗传性疾病和特征的信息。这些研究通常会识别数百个可能导致特定疾病的单核苷酸多态性或突变簇，但研究本身无法确定原因是什么。这是因为绝大多数变异不在基因本身，而在中间DNA，GWAS并不一定解决哪些基因受到疾病相关多态性的影响。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病，目前尚无治愈方法。它既可以影响儿童，也可以影响成人，在少数民族中患病率更高。虽然关于狼疮的几项研究都集中在幼稚辅助性T细胞和其他血细胞上，但这项研究的目的是集中在滤泡辅助性T细胞上，它们在狼疮相关的免疫反应中发挥着更重要的作用。研究人员没有使用典型的GWAS方法，而是着手创建一个三维地图，将变异与它们可能调控的基因匹配起来。他们的方法使用变体作为“路标”来识别正常组织中潜在的基因增强子。

空间和功能基因组学CHOP中心的联合主任兼资深成员Andrew D. Wells博士说：“在这项研究之前，这种狼疮相关细胞类型的3D结构基因组图尚未生成。”这项研究的作者和斯特鲁恩法格兰特博士。“通过我们的方法，我们相信我们可以识别出在狼疮中没有已知作用的基因和途径。”

利用这种方法，研究小组在3D基因附近发现了393个变体，因此它可能参与了其调节。大约90%的这些变体被认为与它们的基因相距一维，但实际上它们在团队创建的适当三维地图中非常接近。研究人员能够识别两种激酶，HIPK1和MINK1，这两种激酶以前在狼疮中没有已知的作用。当这些酶靶向滤泡辅助T细胞时，它们将抑制白细胞介素-21的产生，白细胞介素-21是一种参与调节抗体产生的细胞因子。

威尔斯说，“我们认为HIPK1和MINK1可以作为狼疮的有价值的治疗靶点，狼疮迫切需要新的治疗方法。”“我们还希望采用我们在这项研究中使用的方法，并将其应用于其他自身免疫性疾病，并帮助找出更多的因果差异，否则它们可能只被GWAS覆盖。”

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