变异雪貂为人类大脑的大小提供线索

一只基因工程雪貂可以帮助揭示人类是如何获得大脑的。

通过失活与人类小脑异常大小有关的基因，研究人员创造了第一只神经突变的雪貂。霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员Christopher Walsh表示，虽然这项研究的最初动力是研究人类大脑疾病和发育，但研究结果也揭示了人类大脑在进化过程中是如何扩张的。

波士顿儿童医院的沃尔什(Walsh)说，“我接受过神经学家的培训，研究过患有发育性脑部疾病的儿童。”“我从没想过我会盯着人类的进化史看。”

他和他的同事以及耶鲁大学Byoung-Il Bae实验室于2018年4月11日在《自然》杂志上报告了这项工作。

通常，人类大脑的外层，称为大脑皮层，很大并且高度折叠。然而，当胚胎大脑建立后，事情可能会出错，导致皮层变小。这种情况发生在小头症，即婴儿的头部和大脑比正常人小很多。小头畸形症可能有遗传根源，也和最近爆发的寨卡病毒有关。

研究人员已经确定了在这种情况下起作用的基因，其中一些基因对胚胎发育期间大脑皮层的生长至关重要。例如，一种名为ASPM的基因突变可以将人类大脑的大小缩小50%，使其与黑猩猩的大脑大小相同。

为了更好地了解人类疾病，科学家们已经研究了小鼠的小头症，但要了解小鼠的人类疾病可能非常棘手。老鼠的大脑比人的小1000倍，缺少人类富含的几种脑细胞。使老鼠的Aspm失活只能使大脑体积缩小10%左右。这是一个微妙的缺陷。波士顿儿童医院和哈佛医学院艾伦探索中心的主任沃尔什说，这些被称为Aspm基因敲除小鼠的动物对人类皮层的发展提供了有限的见解。

这促使Bae和Walsh的团队在具有更大和更复杂的皮质(更像人类皮质)的哺乳动物中失活或“敲除”Aspm。沃尔什说，雪貂适合这项法案，因为它们是大脑哺乳动物，可以快速轻松地繁殖。“从表面上看，雪貂似乎是一个有趣的选择，但三十年来，它们一直是大脑发育的重要模型。”

然而，科学家们还没有对雪貂的遗传学做太多的研究。Aspm消灭雪貂的整个想法被认为是新的，而且有点冒险。2013年，Walsh将他的项目投入到HHMI，并获得了实现预算所需的预算。他的团队的Aspm淘汰雪貂是第二只被淘汰的雪貂。这项研究的共同作者之一，爱荷华大学的约翰恩格尔哈特在近10年前首次研究了囊性纤维化。

Walsh，Bae和他们的同事发现，他们的雪貂比老鼠更准确地模拟了人类的小头畸形。雪貂表现为大脑严重萎缩，大脑重量减少多达40%。像患有这种疾病的人一样，皮质厚度和细胞组织得以保留。

更重要的是，雪貂揭示了人类大脑在进化时期如何生长的可能机制。在过去的700万年里，人类大脑的大小增加了两倍。大部分扩张发生在大脑皮层。

事实上，在突变的雪貂中，研究人员将大脑皮层的缺陷追溯到一种叫做外部放射状胶质细胞(ORG)的干细胞。ORG是由干细胞产生的，可以在皮层产生各种细胞。沃尔什的团队发现，Aspm调节这些干细胞和有机组织之间的转换时间。这将影响ORG与其他类型细胞的比例。沃尔什说，因此，调整Aspm实际上可以调整或减少大脑中神经细胞的数量，而不必同时改变许多基因。

这是该基因可能在人脑进化中发挥作用的线索。“大自然必须解决改变人类大脑大小的问题，而不是重新设计整个系统，”裴说。

Aspm编码的蛋白质是细胞复合体的一部分，称为中心粒。沃尔什和他的同事发现，敲除这种基因会干扰中心粒的组织和功能，这表明雪貂大脑缺陷的潜在生化机制。

在人类中，一些与中心粒蛋白相关的基因，包括ASPM，经历了最近的进化变化。沃尔什说，这些基因甚至可能对区分人类与我们最近的亲戚尼安德特人和黑猩猩非常重要。

他说，总的来说，这项研究证明了利用雪貂研究某些人类神经系统疾病的优势。它还指出了在进化时期对人类和其他物种的大脑发育起作用的新机制。

“回想起来，这是有道理的，”沃尔什说。“在发育过程中把我们的大脑放在一起的基因必须是经过进化调整使我们的大脑更大的基因。”

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