斑马鱼帮助研究人员探索骨髓捐赠的替代方法

白血病和淋巴瘤等血液疾病目前通过骨髓移植来治疗——将血液干细胞从健康人体内转移到有需要的患者体内。然而，患者对匹配的血液干细胞的需求远远超过其可用性，许多患者没有这些干细胞。为了避免捐献的需要，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在使用斑马鱼和人类细胞来确定如何在实验室培养皿中培养血液干细胞。

无论是人还是斑马鱼，Wnt分子家族都是驱动胚胎和血细胞发育的主要因素。这些分子通过停靠在卷曲的受体上告诉细胞做什么，这些受体位于细胞表面，如触角。

在他们于2019年5月20日发表在《自然细胞生物学》上的最新研究中，研究小组惊讶地发现，当血液干细胞接收到一种特殊的Wnt信号分子Wnt9a时，有三种不同的分子参与其中。科学家过去认为只有两个。

第三个——事实证明是关键因素——是表皮生长因子受体或EGFR。这一发现可能有助于促进实验室血液干细胞的发展。

“以前在实验室培养皿中培养血液干细胞的尝试失败了，这可能部分是因为他们没有考虑EGFR和Wnt之间的相互作用，”第一作者兼助理项目科学家斯蒂芬妮格兰杰博士说。圣地亚哥医学院。

研究人员通常使用斑马鱼——宠物店的主食——来研究血液干细胞在正常生物体内如何发育。斑马鱼是一个理想的模型，因为它们使用相同的机制来制造人类制造的血液干细胞，但它们在发育时是半透明的。这意味着研究人员可以实时观察他们的血液干细胞，并测试基因改造如何影响他们。

根据这项研究，血液干细胞的发育是这样的：Wnt9a分子与血液干细胞外表面的Frizzled受体(确切的说是Fzd9b)接触。同时，Wnt9a还将EGFR从细胞外带入混合物中，使Fzd9b和EGFR靠得更近。然后，在细胞中，EGFR标记的Fzd9b的内尾有一种化学物质，磷酸基团。最后一步触发了将干细胞转化为血细胞所必需的细胞级联反应。

研究人员表示，在这种情况下识别EGFR也令人兴奋，因为许多癌症疗法都是通过靶向这种受体来发挥作用的。

加州大学圣地亚哥医学院副教授、桑福德再生医学联盟教授卡尔威尔勒特(Karl Willert)博士说：“我们的结果表明，这种治疗可能会影响Wnt信号转导。”“我们目前不知道EGFR抑制剂会如何影响血液干细胞的生物学，未来的研究肯定会考虑到这些相互作用。”Willert是加州大学圣地亚哥分校医学和生物科学系教授David Traver博士的合著者。

现在，该团队已经确定了血液干细胞如何在细胞表面接收这种Wnt信号，他们将专注于揭示细胞如何中继和处理信号。然后，他们可以开始考虑如何欺骗细胞，让它们认为自己已经接受了这个提示，即使它们还没有接受。这项技术使研究人员能够在实验室中更好地生产人类血液干细胞——也许有一天，现成的血液干细胞将被用来代替骨髓移植来治疗血液疾病患者。

癌细胞经常劫持这些相同的发育途径来生长和形成肿瘤。Grainger表示，了解细胞如何通过Wnt、Frizzled和EGFR相互交流，可能会为治疗这些信号失控的恶性肿瘤提供一种新的方法。

“这是一个很好的例子，说明生物领域的工作如何对看似无关的过程产生巨大影响，”威尔特说，他也是加州大学圣地亚哥医学院人类胚胎干细胞核心设施的主任。“在这种情况下，我们正在研究Wnt在血液发育中的作用，我们正处于EGFR癌症领域的中间。”

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