器官是新旧细胞的混合体

科学家曾经认为神经元或心脏细胞是身体中最古老的细胞。现在，索尔克研究所的研究人员发现，小鼠的大脑、肝脏和胰腺中含有极其长寿的细胞和蛋白质——有些与神经元一样古老。

结果显示，“年龄镶嵌现象”发表在2019年6月6日的《细胞代谢》上。该团队的方法可以应用于身体的几乎任何组织，以提供关于非分裂细胞的终身功能和细胞如何失控的有价值的信息。衰老过程中蛋白质和重要细胞结构的质量和完整性。

“我们惊讶地发现，细胞结构基本上与它们所生活的有机体一样古老，”资深作者兼教授、索尔克副总裁兼首席科学官马丁赫策尔说。“这表明细胞的复杂性比我们之前想象的要大得多，这对于我们如何看待大脑、心脏和胰腺等器官衰老的影响具有吸引力。”

大脑中的大多数神经元在成年期不会分裂，因此它们会经历较长的寿命和与年龄相关的衰退。然而，由于技术限制，很难确定大脑外细胞的寿命。

“生物学家问——一个有机体的细胞有多大？有一种普遍的观点认为神经元是老的，而体内的其他细胞相对年轻，并将在有机体的整个生命周期中再生，”第一作者和Salk员工科学家Rafael Arrojo e Drigo说。“我们开始研究某些器官是否有可能像大脑中的神经元一样长寿。”

由于研究人员知道大多数神经元在其一生中没有被替换，他们使用它们作为“年龄基线”来比较其他非分裂细胞。该团队将电子同位素标记与混合成像(MIMS-EM)相结合，以可视化和量化年轻和年老啮齿动物模型的大脑、胰腺和肝脏中细胞和蛋白质的年龄和更新。

为了测试他们的方法，科学家们首先确定了神经元的年龄，并发现——正如所怀疑的那样——它们和生物体一样古老。然而，令人惊讶的是，排列血管的细胞，称为内皮细胞，与神经元一样古老。这意味着一些非神经元细胞在其整个生命周期中不会复制或替换自己。

胰腺是一个负责维持血糖水平和分泌消化酶的器官。它还显示了不同年龄的细胞。胰腺的一小部分，称为朗格汉斯岛，被研究人员视为一个由相互连接的年轻和年老细胞组成的拼图。一些释放胰岛素的细胞在其整个生命周期中复制，并且相对年轻，而一些细胞不分裂并且活得长，类似于神经元。另一种叫做细胞的细胞根本不分裂。这是胰腺中年龄镶嵌的一个显著例子，即以长寿为特征的相同细胞群。

之前的研究表明，肝脏可以在成年后再生，因此研究人员选择这一器官，希望观察相对年轻的肝细胞。令他们惊讶的是，健康成年小鼠的绝大多数肝细胞被发现与动物一样古老，而内衬血管的细胞和另一种肝细胞类型的星状细胞的寿命要短得多。因此，出人意料的是，肝脏也表现出年龄镶嵌现象，这表明了研究这一器官再生的潜在新途径。

在分子水平上，观察到的长寿细胞选择包含显示年龄镶嵌的蛋白质复合物。例如，胰腺和神经元中细胞的初级纤毛(细胞外的毛发状附属物)包含具有非常不同寿命的蛋白质区域。与之形成鲜明对比的是，肝脏中的细胞根本不含长寿蛋白。

“由于新的可视化技术，我们能够比以往任何时候都更准确地确定细胞及其超分子复合物的年龄。这为研究正常和疾病状态下的所有细胞、组织和器官打开了一扇新的大门，”马克埃利斯曼说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院的神经科学教授，也是赫策研究的联合主任。他的实验室，国家显微镜和成像研究中心，开发并提供了与多尺度和多模式显微镜相关的新组织成像方法。这些方法提供了关键的新技术和支持技术，使这项研究得以实施。

“确定成年生物细胞和亚细胞结构的年龄将为细胞维护和修复的机制以及成年期累积变化对健康和疾病发展的影响提供新的见解，”Hetzer补充道。“最终目标是利用这些机制来预防或延缓器官衰老，延缓器官衰老。”

接下来，作者计划解密核酸和脂质的寿命差异。他们还想知道年龄马赛克与健康和疾病如二型糖尿病病的关系。

其他作者包括索尔克的斯瓦蒂泰亚吉；加州大学圣地亚哥分校的Varda Lev-ram、Ranjan Ramachandra、Thomas Deerinck、Eric Bushong和Sebastien Phan加州理工学院维多利亚孤儿；和布莱根妇女医院的克劳德勒琴。

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