分子颤动导致热肿瘤

路德维希癌症研究公司(Ludwig Cancer Research)破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话，这对于协调杀死癌细胞的T细胞成功侵入肿瘤至关重要。

“我们发现两种关键的趋化因子CCL5和CXCL9通常与所有实体肿瘤中的T细胞浸润有关，”路德维希癌症研究所洛桑分部负责人乔治库科斯领导了这项研究。“它们在肿瘤中的同时存在是T细胞植入和T细胞炎症肿瘤(也称为‘热肿瘤’)的关键要求。”

趋化因子，介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境的信号蛋白，帮助T细胞进入肿瘤，影响肿瘤免疫和治疗结果。然而，目前尚不清楚哪些趋化因子参与其中，以及它们如何相互作用以实现其目标。

这项研究发表在最新一期的《癌细胞》杂志上，确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物，可以对肿瘤进行更准确的临床分类。它还可以为设计新的癌细胞和其他免疫疗法提供信息。“这些发现提高了我们对T细胞攻击肿瘤如何在T细胞炎性肿瘤中自然协调的理解，”论文第一作者路德维希洛桑的博士后研究员Denarda Dangaj说。

这项最新研究是由库科斯实验室在2003年发现的，该研究表明，肿瘤被杀伤(或CD8 )T细胞浸润的卵巢癌患者的存活率提高了。其他研究发现，大多数实体瘤都有类似的相关性。

在目前的研究中，Coukos和他的团队确定了两种趋化因子CCL5和CXCL9，它们与实体瘤中的CD8 T细胞浸润一致。他们表明，CCL5是由癌细胞表达的，而CXCL9是由其他(所谓的骨髓)免疫细胞产生的，所谓的巨噬细胞和树突细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少CCL5的产生时，CXCL9的表达也减少。这导致肿瘤中的CD8 T细胞逐渐减少。

他们发现，这种癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关，这种化学修饰抑制了目标基因的表达——这种机制被称为表观遗传沉默。研究人员认为，CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

癌细胞有很好的理由抑制CCL5:它吸引CD8 T细胞。研究人员表明，当被CCL5吸收的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时，它们会释放一种被称为干扰素(IFN)的信号蛋白。他们发现，这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌CXCL9，通过循环T细胞显著促进肿瘤浸润。

“CCL5是决定肿瘤是否会被T细胞发炎的关键趋化因子，”库科斯说。“然而，光是CCL5的表达是不够的。CXCL9是T细胞募集的主要放大器。”

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者，因此他们更容易接受免疫疗法，如抗PD1抗体。

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