干细胞的第一个事件成为器官发育所需的特化细胞

多伦多大学(U of T)细胞生物学家的最新研究为干细胞进入构成器官的专门细胞的第一步提供了重要的新见解。

在线发表在GenesDevelopment上的结果认为，蛋白质悬浮在细胞中的能力——它们的稳定性——是控制干细胞状态的主要因素，也是决定是否保留干细胞或将其转化为特化细胞的关键因素。

在蛋白质网络的调控下，这些蛋白质细胞可以保持其成为任何类型细胞的能力——这种特性被称为多能性。这些蛋白质称为转录因子，由生物DNA中的基因产生，调节细胞决定是否开始发育的过程。新的发现强调了KLF4的作用，KL F4是使干细胞具有独特性质的转录因子之一。

这一发现是偶然的，因为研究人员最初开始研究KLF4基因在转录过程中是如何被调控的，但很快就将注意力转向了KLF4蛋白。

“以前的许多研究都专注于打开或关闭的基因，因为干细胞注定要制造特定的器官，”主要作者Navroop Dhaliwal说，他最近在詹妮弗米切尔(Jennifer Mitchell)教授的细胞和系统生物学系获得了博士学位。我们的工作在这个过程的早期暴露了一个情况，即减少90%的基因表达不会影响蛋白质的产生。当我们第一次看到结果时，这是一个非常令人惊讶的发现。”

研究人员发现，KLF4蛋白在一天后的24小时后仍然可以维持其功能——尤其令人惊讶的是，转录因子通常只能在细胞中维持两到三个小时。

当他们观察干细胞如何分化并退出干细胞状态时，他们发现KLF4在这个过程中变得不稳定，通过阻止这种分解，细胞无法分化。

“我们发现KLF4蛋白非常稳定，并将细胞锁定为干细胞，”Dhaliwal说。然而，“打破它，释放干细胞进行特化，最终成为身体的不同器官。”

Dhaliwal和她的同事们表示，这些发现表明KLF4蛋白的去稳定化是干细胞成为成熟生物体中数百种特殊细胞类型中任何一种的关键步骤。

“这些发现对再生医学很重要，因为构建新器官需要详细了解干细胞如何退出未成熟状态，”现在是多伦多儿童医院博士后研究员的达利瓦说。“了解了这一点，我们现在可以开发更有效的方法来生产患者特异性干细胞，并将这些细胞分化为更成熟的细胞，这将是我博士后工作的重点。”

除了在干细胞中的作用，KLF4还与许多癌症有关。研究人员认为，这里揭示的机制可能会揭示其在乳腺癌、鳞状细胞癌和胃肠癌的发展中的作用。

“我们提供的数据突出了研究转录控制和影响蛋白质丰度的机制的重要性，”米切尔说。“随着越来越多的工作转向使用单细胞RNA测序等技术来关注基因表达，这些机制是及时的专业，这些技术不会揭示我们发现的机制。”

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