阿尔茨海默病的潜在治疗方法

马萨诸塞州总医院(MGH)的科学家与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的同事合作，将一类新药定性为阿尔茨海默病的潜在治疗药物，并发现了它们如何工作的谜题。

他们使用与疾病相关的动物和细胞模型进行的研究表明，用这种-分泌酶调节剂的代表性化合物进行治疗会导致阿尔茨海默病相关的-淀粉样蛋白减少。这项研究已经在线发表在EBioMedicine上，这是一份由Cell Press和The Lancet联合出版的开放式期刊。

“我们的研究探索了-分泌酶调节剂降低淀粉样蛋白-42水平的机制，淀粉样蛋白-42是阿尔茨海默病的主要病理驱动因素，”Mass说(医学博士，医学博士，综合与衰老研究部)。神经退行性疾病研究所(MGH-MIND)，EBioMedicine论文合著者。"这些结果将有助于开发可能有效治疗和预防阿尔茨海默病的分子."

最常见的神经退行性疾病是阿尔茨海默病，其特征是淀粉样斑块和神经原纤维缠结在几个大脑区域中积聚。其发病机制的主要假说是淀粉样蛋白级联反应——表明淀粉样蛋白，尤其是淀粉样42肽启动了疾病过程。淀粉样蛋白的产生和清除之间的不平衡导致蛋白质聚集成更大的斑块，从而导致脑细胞死亡和阿尔茨海默病患者的认知症状。已经开发了几种针对淀粉样蛋白的潜在治疗方法，但没有一种方法能有效阻止疾病的发展。

淀粉样蛋白是由一种名为-分泌酶的酶切割大淀粉样前体蛋白(APP)产生的。以前的研究导致了-分泌酶抑制剂的发展，这些抑制剂完全阻断了该酶的功能，但在临床试验中，这些药物通过对其他蛋白质加工的影响产生了严重的副作用。

MGH遗传和衰老研究部主任鲁道夫坦齐博士和当前研究的合著者史蒂文瓦格纳博士首先提出了-分泌酶调节剂(GSMs)的概念。早在2000年，它改变了但没有完全抑制酶的活性。最近，他们的团队开发了一组可溶性GSM，其中一种SGSM-36似乎是临床开发的一个有希望的候选物。

在目前的研究中，研究人员表明，用SGSM-36治疗3天可以降低遗传性阿尔茨海默病小鼠模型大脑和血浆中淀粉样蛋白-42的水平，而不影响其他酶对APP的处理。在细胞模型中——包括Tanzi团队开发的三维“阿尔茨海默病”系统——他们比较了SGSM-36和semagacestat的效果，semagacestat是一种在临床试验中失败的分泌酶抑制剂。虽然SGSM-36治疗仅降低了毒性淀粉样40和42肽的水平，但semagacestat降低了所有形式的淀粉样蛋白和其他蛋白质的-分泌酶治疗，包括Notch，一种重要的信号蛋白，它可能导致-分泌酶抑制剂的毒性作用。

为了更好地了解SGSM-36如何改变-分泌酶及其功能。研究小组使用荧光寿命成像显微镜检查分子，确定了SGSM-36扩展蛋白质三个特征环之间空间的位置，使其具有更开放的构象，这被证明与减少毒性形式的形成有关。淀粉样蛋白。

神经病学助理教授张说：“遗传、生物化学、分子生物学和病理学证据都支持这样的假设，即淀粉样蛋白——尤其是淀粉样42——的过度积累是导致阿尔茨海默病相关病理的主要事件。”哈佛医学院。“在我们未来的研究中，我们将针对类似的分子测试SGSM-36，这些分子可能具有相同或更高的降低淀粉样-42的效力，并进一步研究其在动物模型中的分子机制。

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