科学家发明了一种快速的分子定向进化方法

北卡罗来纳教堂山——北卡罗来纳大学医学院的科学家们创造了一种强大的新“定向进化”技术，用于快速开发科学工具和许多疾病的新疗法。

科学家报告了他们在细胞方面的突破。他们通过进化几种蛋白质来执行一项精确的新任务，每次都在几天内完成任务。现有的定向进化方法更加费力和耗时，并且通常应用于细菌细胞，这限制了该技术对于人类细胞蛋白质进化的有用性。

定向进化本质上是一种人为的加速进化过程。我们的想法是将进化过程集中在单个DNA序列上，以便它可以执行特定的任务。原则上，定向进化可以用于制备有效抑制疾病且副作用很小或没有副作用的新疗法。关于定向进化的最初开创性科学工作获得了2018年诺贝尔化学奖。

“我们已经开发出了最强大的哺乳动物细胞定向进化系统，”该研究的主要作者贾斯汀英格利西博士说，他是北卡罗来纳大学医学院药理学系的博士后研究员。

“科学界长期以来一直需要这样的工具”，资深研究作者，医学博士，医学博士，北卡罗来纳大学医学院药理学系Michael Hooker杰出教授。“我们相信，我们的技术将加快研究，并最终为患有多种疾病的人提供更好的治疗方法。我们需要更好的治疗方法。”

定向进化的广义概念并不新鲜。几个世纪以来，研究人员一直用它来选择和培育具有理想特征的动物和植物品种，如果实较大的作物品种。近几十年来，生物学家还在实验室中使用分子水平的定向进化，例如，通过随机突变基因，直到具有所需特征的变体出现。但总的来说，生物分子的定向进化方法难以使用，应用受到限制。

英国Ross及其同事开发的新方法相对快速、简单且通用。它使用辛德比斯病毒作为待修饰基因的载体。带有遗传物质的病毒可以感染培养皿中的细胞，并迅速变异。研究人员设定的条件是，唯一能够茁壮成长的突变基因是能够在细胞中执行所需功能的蛋白质，例如激活某种受体或转化某些基因。因为这个系统在哺乳动物细胞中起作用，所以它可以用来进化新的人类、小鼠或其他哺乳动物蛋白质，而这些蛋白质将是繁琐的，或者不可能通过基于细菌细胞的传统方法来生产。

英国和他的同事将新系统称为“VEGAS”，用于基因驱动病毒进化序列。在最初的演示中，罗斯的实验室修改了一种叫做四环素反式激活子(tTA)的蛋白质，这种蛋白质可以用作激活基因的开关，是生物实验中使用的标准工具。如果遇到抗生素四环素或密切相关的强力霉素，TTA通常会停止工作，但研究人员已经进化出一种包含22种突变的新版本。即使强力霉素含量非常高，tTA也能继续发挥作用。这个过程只用了七天。

“为了了解效率，考虑到之前报道的应用于四环素反式激活子的哺乳动物定向进化方法，需要四个月的时间来产生两种突变，这些突变对多西环素的产生只是部分不敏感，”英国人说。

科学家们随后将VEGAS应用于一种称为G蛋白偶联受体(GPCR)的常见细胞受体。人体细胞中有数百种不同的GPCR，其中许多是现代药物治疗许多疾病的目标。具体来说，当GPCR从非活动状态切换到活动状态时，如何改变其形状对于试图创建更精确治疗的研究人员来说非常有意义。英国及其同事利用VEGAS快速改变了一个名为MRGPRX2的小GPCR，使其始终保持活跃。

“识别这一快速进化过程中发生的突变有助于我们首次了解受体蛋白中的关键区域是否参与了向活跃状态的转变，”English说。

在最后的演示中，该团队表明拉斯维加斯更有可能指导药物开发。他们利用VEGAS快速进化出被称为纳米体的小生物分子，可以激活不同的GPCR——包括存在于脑细胞中的血清素和多巴胺受体，是许多精神药物的靶点。

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