流氓蛋白可能是一些ALS和额颞叶痴呆病例的基�

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis)是一种神经退行性疾病，它攻击大脑和脊髓中的运动神经元，使其受害者慢慢能够行走、说话、呼吸和吞咽。残酷的是，一些ALS患者还会出现额颞叶痴呆，这将破坏一组完全不同的脑细胞——皮质神经元——导致性格变化等其他影响。

这两种疾病的遗传形式可追溯到与大脑中RNA结合蛋白TDP-43异常积累相关的基因突变。现在，在eLife的一项研究中，来自哥伦比亚大学和纽约基因组中心的研究人员表明，TDP-43和至少三种其他RNA结合蛋白在ALS和痴呆症患者中似乎没有突变。他们的结果表明，遗传性ALS和额颞叶痴呆的主要形式可能与更常见的ALS和痴呆患者共享分子基础，而ALS和痴呆没有已知的遗传基础。

“事实证明，如果你分析RNA结合蛋白的生化特征，你会发现不仅是TDP-43，其他人也会受到干扰，”斯坦福大学遗传学教授亚伦吉特勒(Aaron Gitler)说，他在同一项研究中研究了这一点。ELife的问题。“这是我们如何看待这些疾病的新概念——不仅是TDP-43病，还有RNA结合蛋白疾病。”一般来说，TDP-43蛋白有助于控制信使RNA的表达，从而控制细胞核内的基因行为。然而，在几乎所有肌萎缩侧索硬化和一半额颞叶痴呆患者的脑细胞中，蛋白质在细胞核外积聚，最终形成可在显微镜下观察到的团块。然而，这种积累的原因仍然不清楚。

在2011年一项具有里程碑意义的神经元研究中，研究人员发现了遗传性ALS和遗传突变导致的额颞叶痴呆病例。在9号染色体的一小部分，突变似乎会导致DNA片段重复数次，数百次到数千次。研究人员假设，RNA结合蛋白，如TDP-43，旨在粘附自己和类似的蛋白质，会突然重复和重复其基因表达的作用，最终导致脑细胞的退化和死亡。

在eLife 2016年的一项研究中，哥伦比亚大学研究生艾琳康伦(Erin Conlon)领导的研究小组显示，这种突变触发了另一种名为hnRNP H的RNA结合蛋白，形成了类似的物质，破坏了基因表达。与TDP-43不同，这些肿块很大程度上是肉眼看不见的，但可以通过生化测试来测量。在先兆中，类似的模式可能出现在没有突变的患者中，这些患者代表了ALS和额颞叶痴呆的大多数病例。康伦和她的同事在这项研究中分析了50名死于一种或两种疾病的人的大脑。令他们惊讶的是，他们在超过一半的大脑中发现了大量生物化学上不溶的hnRNP H和其他三种RNA结合蛋白——TDP-43、FUS和hnRNP A1，这表明所有人都停止了调节基因表达。

“RNA结合蛋白控制基因产生的蛋白质数量，”该研究的高级作者、哥伦比亚大学分子生物学教授詹姆斯曼利说。“当这些聚合物出现的时候，过程非常严重。”很多问题依然存在，包括RNA结合蛋白没有突变的原因，首先是干扰。另一个谜是，为什么受损的蛋白质在运动和皮质神经元的表面，而其他脑细胞没有受到影响。洛克菲勒大学博士后研究员康龙说，神经元可能特别容易受到有毒蛋白质积累的影响，因为与其他细胞不同，它们不能分裂或被取代，但这不能解释为什么运动神经元和皮质神经元特别敏感。

虽然还有很多工作要做，但这项研究表明，通过验血或其他无创方法来检测ALS和额颞叶痴呆将很快实现。研究结果还表明，ALS至少有两种形式——一种是RNA结合功能的破坏，另一种是未知的机制。“我们的数据表明，我们可能能够区分ALS患者的一个亚组和另一个亚组，”该研究的合著者，哥伦比亚大学欧文医学中心的Eleanor和卢格里克ALS中心的神经学教授Neil Shneider博士说。"这可能导致对这些患者有选择性作用的治疗干预."

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