衰老和神经退化之间的分子联系

几十年来，研究人员一直致力于揭示神经退行性疾病的原因，这是一系列包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的破坏性疾病，包括神经元和神经系统功能的逐渐丧失。近年来，从基因突变到病毒感染的许多因素被发现有助于这些疾病的发展。然而，年龄仍然是几乎所有神经退行性疾病的主要危险因素。了解衰老和神经退化之间的关系仍然难以捉摸，但哈佛医学院的研究现在提供了新的线索。在8月23日发表在《细胞》杂志上的一项研究中，研究小组描述了衰老与肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的主要遗传原因之间的分子联系的发现，这两种疾病具有共同的遗传风险因素。

研究人员表示，这项研究的结果揭示了治疗这些和其他神经退行性疾病的新靶点。“我们的研究首次描述了将衰老与神经退化联系起来的分子事件，”HMS Elizabeth D. Hay的高级研究作者兼细胞生物学教授Junms Yuan说。“这些见解是理解衰老使个体易于神经退化的机制的重要一步。”研究结果还强调了在老龄化背景下更好地理解神经退行性疾病生物学的必要性。“神经退行性疾病的实验室模型往往缺乏要素，这是年龄的贡献，”袁说。“我们必须更好地了解整个过程，而不仅仅是其孤立的组成部分，以便更好地指导临床试验，并提高我们找到这些破坏性疾病的有效治疗方法的机会。”

RIP救援

ALS，也称为娄格赫里希氏病，是一种进行性的不治之症，其特征是运动神经元的逐渐死亡。它具有FTD的一些临床和遗传特征，以痴呆的早期和快速发作为特征。这两种疾病的患者中约有十分之一携带基因突变，导致称为TBK1的蛋白质部分功能障碍。包括袁和他的同事在内的先前研究表明，参与了程序性细胞死亡和一种神经炎症，这是神经退行性疾病的一种迹象。然而，还不清楚TBK1如何促进ALS和FTD的发展。在目前的研究中，袁和他的同事模拟了ALS和患者体内水平的下降，他们创造了只有一个产生基因功能拷贝的小鼠。这些小鼠是健康的，并且在外观上与正常小鼠相似。相反，那些缺乏基因的人在出生前就完全死亡了。

然而，研究小组发现，通过阻断RIPK1的活性，没有TBK1的小鼠可以完全获救-存活并成为健康的成年人，rip k1是另一种已知在程序性细胞死亡、神经炎症和神经退行性疾病中发挥核心作用的蛋白质。进一步分析表明，TBK1通常在胚胎发育期间抑制RIPK1活性。这一发现促使研究人员研究另一种名为TAK1的蛋白质，这种蛋白质此前被认为可以抑制RIPK1的功能。当他们观察人类大脑中TAK1表达的数据时，科学家发现随着年龄的增长，TAK1的表达明显下降。在ALS患者的大脑中，与没有ALS的类似老年人的大脑相比，TAK1的表达进一步降低。

刹车！

为了模拟TBK1和TAK1的部分缺失与衰老之间的相互作用，研究小组创造了表达通常TBK1量一半的小鼠。小鼠还在其小胶质细胞中表达了一半的TAK1，小胶质细胞通常是TAK1大脑中最活跃的免疫细胞。随着TBK1和TAK1的降低，这些小鼠表现出与ALS和FTD相关的特征，包括运动缺陷、后肢无力、在新环境中的焦虑样行为和大脑化学变化。小鼠脑内神经元数量减少，运动神经元功能障碍和细胞死亡增加。当研究小组独立于TBK1和TAK1抑制RIPK1活性时，他们观察到了症状的逆转。

研究人员表示，就像自行车上的一对刹车一样，TAK1和TBK1似乎共同抑制了RIPK1的活动，即使一个刹车失灵，另一个也可以补偿。但是如果两者都开始失效，RIPK1的活性就会增加，导致细胞死亡和神经炎症。袁说，这可能是为什么具有TBK1突变的个体在TAK1水平随年龄增长之前不会发展为肌萎缩侧索硬化和FTD。他补充说，正在进行一些临床试验，以测试在神经退行性疾病和慢性炎症性疾病中阻断RIPK1活性的药物的安全性和有效性，这些研究结果支持这些试验的基本原则。“我认为未来几年将揭示RIPK1抑制剂是否能帮助ALS和FTD患者，”她说。“我认为我们的研究让我们更加自信，这些努力可能会奏效。”

然而，尽管进行了大量的大规模临床试验，仍未开发出针对神经退行性疾病的有效治疗方法。这项研究现在已经建立了一个研究模型，其中包括ALS和FTD的衰老和遗传风险，这可能具有广泛的意义。“很多实验都是基于老鼠的研究数据展开的，但是一只两岁的老鼠怎么能完全反映一个80岁的老年痴呆症患者的症状呢？”袁说。“我们需要发展新的思维，如何模拟这些疾病，以纳入衰老因素，我们认为这项研究是实现这一目标的重要一步。”科学家目前正在研究为什么TAK1水平随着年龄的增长而下降，以及它在其他神经退行性疾病中的潜在作用。

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