铰链样蛋白可能为囊性纤维化的治疗打开一扇新的大门
近几十年来,囊性纤维化患者的治疗方案得到了显著改善。最新的药物称为增效剂,针对一种称为囊性纤维化跨膜传导调节因子的蛋白质,这种蛋白质在患有这种疾病的患者中会发生突变。然而,虽然这些药物可以帮助一些患有CF的人,但它们远非完美。此外,研究人员迄今无法弄清楚这些药物是如何发挥作用的。
洛克菲勒科学家的一项新研究首次显示了增效剂和其蛋白质之间的相互作用,旨在实现原子分辨率。《科学》杂志在最近的一份报告中描述的这项研究表明,两种不同的化合物作用于同一蛋白质区域——这意味着发现了更有效的药物来制定策略。
寻找热点
囊性跨膜传导调节因子(CFTR)是一种通道,当它打开时,允许氯离子进出细胞。CFTR变异时,离子不能自由流动,导致内脏的黏膜组织发生变化。这些变化在肺部尤其危险。它们会导致粘性粘液的积聚,这通常会导致呼吸系统损伤和持续感染。
增效剂用于增加通过CFTR的离子流量,并改善囊性纤维化(CF)的一些症状。目前,市场上只有一种这样的药物,ivacaftor另一款命名为GLPG1837,正在研发中。
“Ivacaftor可以改善大约10%的肺功能。它可以有很大帮助,但它不是一种治疗方法,也不是每个人都对它有反应,”威廉福特教授陈珏说。"所以人们对开发新的增效剂很感兴趣."
为了实现这一目标,陈和她的同事研究了现有增效剂的工作原理。他们使用低温电子显微镜——一种在冷冻标本上发射电子以揭示原子水平上蛋白质结构的技术——来研究附着在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的结构。令人惊讶的是,研究人员发现这两种药物结合了蛋白质上相同的点。
“这些化合物是由两家不同的公司开发的,具有非常不同的化学性质。但他们设法进入同一个地方,”陈说。“这告诉我们,这是一个非常敏感和重要的蛋白质领域。”
更好的药物,更多的访问
在分析这两种增效剂组合的“热点”时,研究人员发现了一个独特的特征:这个区域包含膜中未折叠的环,这意味着一种柔性结构。研究人员意识到这种灵活性具有实际功能。
“我们发现我们发现的区域是一个铰链,可以打开以允许离子通过通道——所以它的结构需要是灵活的,”陈说。“我们研究的化合物结合到这个区域,并将其锁定在通道开放构象中,以改善离子流。这就是他们的工作方式。”
有了这些知识,研究人员希望能够制造直接针对铰链的化合物,并在保持离子通道开放方面做得更好。陈和她的同事们努力开发新药,她鼓励其他研究人员也这样做。她希望这次比赛能够降低增效剂的成本,让更多的患者能够获得这种药物。
“我们把原始数据放在网上,欢迎任何人使用,”陈说。“因为如果更多的研究人员使用它,将有更多的治疗方案可供选择,价格将下降,更多的人将获得帮助。”
考虑到这项突破性的研究,陈对今年3月去世的戴维c加兹比的工作表示感谢。Patrick A. Gerschel家族名誉教授,心脏和膜生理学实验室负责人,Gadsby早期的CFTR研究工作为陈的大部分研究奠定了基础。
“他对CFTR进行了一系列精彩的功能研究,他是灵感和知识的来源,”她说。“可惜他没能活着看到它。我们把这项研究献给他。”
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