发现新的肺细胞类型

在8月1日在线发表在《自然》杂志上的一项独立研究中，两个独立的研究小组报告了在人类呼吸道中发现了一种新的罕见细胞类型。这些细胞似乎是CFTR基因活性的主要来源，其突变导致囊性纤维化，这是一种多器官疾病，影响全球超过7万人。

尽管CFTR研究和疾病治疗取得了几十年的进展，但仍然没有治愈方法。新的研究结果表明，CFTR活性集中在一个以前未知的小细胞群中，这些细胞可以作为未来抗囊性纤维化治疗策略的有希望的靶点。

由于与离子细胞相似，研究人员将这些细胞称为“肺离子细胞”。离子细胞是在淡水鱼和青蛙的皮肤和鳃中发现的细胞，可以调节盐的平衡。

一个小组由来自哈佛医学院(HMS)和诺华生物医学研究所(NIBR)的科学家领导。另一个小组由来自麻省总医院的HMS研究人员和来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的科学家领导。

HMS自然研究和系统生物学助理教授Allon Klein说：“随着研究人员致力于囊性纤维化的治疗，知道你正在寻找1%的细胞群似乎是改进治疗或开发新疗法的任何一种麻烦。”

这些研究还揭示了其他新的、罕见的和鲜为人知的细胞类型的特征，这扩展了当前对肺部生物学和疾病的理解。

“囊性纤维化是一种得到充分研究的疾病，我们仍在发现可能改变我们应对它的方式的新生物学，”第二项研究的合著者、麻省总医院HMS医学教授Jayaraj Rajagopal说。"我们现在有了一个肺部疾病细胞叙述的新框架."

单细胞惊喜

两个团队都着手构建构成呼吸道的细胞图谱。他们使用单细胞测序技术分析了从人类和小鼠呼吸道分离的数万个细胞的基因表达-一次一个细胞。

通过比较基因表达模式，并使用之前描述的细胞作为参考，该团队创建了一个不同细胞类型和状态的综合目录，以及它们的丰度和分布。

该小组的分析绘制了已知和以前未知细胞类型的遗传身份。一种新的细胞类型，他们称之为肺离子细胞，特别引人注目，因为这些细胞表达的CFTR水平高于任何其他细胞。

在20世纪80年代后期，CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子)编码了一种蛋白质，该蛋白质将氯离子转运穿过细胞膜。CFTR的突变会导致肺、胰腺和其他器官中的粘性粘液积聚，从而导致频繁的呼吸道感染和其他囊性纤维化的症状。长期以来，科学家认为CFTR是一种常见的气道细胞类型，在纤毛细胞中表达水平较低。

然而，新的研究表明，大多数CFTR表达发生在肺离子细胞中，肺离子细胞仅占气道细胞的1%左右。克莱恩和NIBR呼吸疾病研究的联合负责人阿伦贾菲和他的同事们也表明，CFTR的活性，而不仅仅是它的表达，与组织中肺离子细胞的数量有关。

“使用单细胞测序技术和专注的努力来绘制不同组织中的细胞类型，我们正在创造新的发现——我们不知道存在的新细胞，细胞亚型以前很少或未被发现，即使在已经研究了几十年的系统中也是如此，”布罗德核心研究所(Broad Core Institute)成员、麻省理工学院(MIT)生物学教授Aviv Regev说，他是Rajagopal研究的合著者。

当Regev，Rajagopal和他们的同事破坏了小鼠肺中离子细胞的关键分子过程时，他们观察到了与囊性纤维化相关的关键特征的发生，特别是致密粘液的形成。研究人员表示，这一发现凸显了这些细胞对气道表面调节的重要性。

Jaffe表示，这些团队的发现共同指出了治疗囊性纤维化的新策略，例如增加肺部离子细胞的数量以增加CFTR活性的数量。他是克莱恩研究的合著者。

作者建议，识别这些细胞也可以帮助指导团队尝试使用基因治疗来纠正CFTR突变。

“当我们设计囊性纤维化的治疗方法时，我们可以利用这些信息变得更聪明，”Jaffe说。

这里很少见

研究小组的分析还揭示了新的、罕见的或描述不良的细胞状态和亚型，并描述了一些细胞在损伤后或发育过程中的变化。

例如，Klein，Jaffe和他们的同事通过研究再生气管来确定损伤或受伤后出现或扩张的细胞状态。使用InDrops，一种由Klein和他在HMS的同事开发的单细胞测序技术，在再生过程中的多个点，该团队可以跟踪特定于损伤反应的细胞状态如何随时间变化。

Rajagopal，Regev和他们的同事开发了一种称为Pulse-Seq的新方法，用于监测小鼠气道中祖细胞的细胞类型的发展。这些细胞在人体组织中得到验证。通过给祖细胞添加标记，他们发现气道中的成熟细胞来自称为基底细胞的常见祖细胞。

研究小组表示，在正常条件下以及发育和再生过程中，细胞类型及其遗传指纹的综合图谱可以作为未来疾病和其他健康相关疾病研究的潜在基线数据。

例如，Rajagopal，Regev和他们的同事发现，与纤维发育相关的基因是由纤毛细胞特异性表达的。另一种与哮喘有关的基因在簇细胞中表达，簇细胞至少分为两组——一组感知气道中的化学物质，另一组产生炎症。这些发现可能有助于理解和治疗疾病。

p>“我们发现了一种似乎与功能相关的细胞类型的整体分布，”Rajagopal说。“更重要的是，与复杂肺病相关的基因现在可以与我们已经表征过的特定细胞相关联。数据开始改变我们对囊性纤维化和哮喘等肺病的看法。”

NIBR的博士后研究员Lindsey Plasschaert和立陶宛维尔纽斯大学的研究生，以及HMS的访问学者RapolasŽilionis是共同的第一作者，Klein和Jaffe是该研究的共同对应作者“单细胞图谱气道上皮显示富含CFTR的肺部离子细胞。“

其他作者包括Rayman Choo-Wing，Virginia Savova，Judith Knehr和Guglielmo Roma。该研究得到了Burroughs Wellcome Fund，Edward Mallinckrodt Jr. Foundation Grant，立陶宛教育交流支持基金会和国家癌症研究所(R33CA212697-01)的奖励。

HMS的研究生Daniel Montoro和Broad的博士后研究员Adam Haber和Moshe Biton是共同的第一作者，Rajagopal和Regev是该研究的共同对应作者“修订的气道上皮细胞层次包括CFTR表达ionocytes“。

其他作者包括Vladimir Vinarsky，Brian Lin，Susan Birket，Feng Yuan，Sijia Chen，Hui Min Leung，Jorge Villoria，Noga Rogel，Grace Burgin，Alexander Tsankov，Avinash Waghray，Michal Slyper，Julia Waldman，Lan Nguyen，Danielle Dionne，Orit Rozenblatt-Rosen，Purushothama Rao Tata，Hongmei Mou，Manjunatha Shivaraju，Hermann Bihler，Martin Mense，

Guillermo Tearney，Steven Rowe和John Engelhardt。该研究部分得到了Broad，Kantman细胞观察站，Manton基金会，霍华德休斯医学研究所，纽约干细胞基金会，哈佛干细胞研究所，人类前沿科学计划和国立卫生研究院的支持。

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