这项研究可以深入了解阳光引起的DNA损伤和细胞修复

贝勒大学研究人员领导的研究小组发表了一篇突破性文章，该文章更好地理解了阳光诱导的DNA损伤被确定为需要细胞中分子修复机器进行修复的动态过程。

来自太阳的紫外线是无处不在的致癌物质，会对细胞DNA造成结构性损伤。主要作者Jung-Hyun Min博士是一名副教授，他说，由于DNA携带细胞功能的重要蓝图，未能及时清除和恢复受损的DNA可能会产生不良后果，并导致人类皮肤癌。贝勒文理学院化学和生物化学。

闵和她的团队展示了修复蛋白Rad4/XPC如何与一种这样的紫外线诱导的DNA损伤-6-4光产物结合，以标记DNA上的受损位点，并为细胞中其余的核苷酸切除和修复(NER)过程做准备。

这项研究——“RAD 4/XPC核苷酸切除修复复合物识别嘧啶-嘧啶酮(6-4)光产物的结构和机制”——作为突破性文章发表在《核酸研究杂志》(NAR)上。

突破性文章提出了高影响力的研究，回答了核酸研究领域的长期问题和/或开辟了新的领域和机械假说进行调查。它们是NAR发表的最好的论文，占期刊收到论文的1%到2%。

闵说，紫外线通过产生称为链内交联损伤的细胞DNA损伤来威胁基因组的完整性。这些病变的两种主要类型是环丁烷嘧啶二聚体(CPD)，其占这些病变的约70%；以及6-4个光产物(6-4PP)，约占30%。

闵说，负责清除这些病变的细胞DNA修复系统(NER)对6-4PP的作用比CPD快得多。这是因为启动NER的DNA损伤敏感蛋白(称为Rad4/XPC)在识别6-4PP方面比CPD更有效。

一旦通过Rad4/XPC结合了损伤，就可以通过NER途径将其去除。NER适用于从酵母到人类的所有生物。闵说，目前还不清楚Rad4/XPC蛋白如何识别病变，以及识别效率差异的原因。

该团队首先使用一种称为X射线晶体学的技术来确定Rad4蛋白的3D结构，该蛋白与含有6-4PP损伤的DNA底物结合。这种结构表明，蛋白质翻转出含有6-4PP的DNA部分，从而“打开”DNA双螺旋。这伴随着DNA链的严重解开和弯曲。

然而，闵说，直接接触蛋白质并不是DNA受损的部分。

相反，蛋白质会与DNA中与损伤相对的健康位点特异性结合。这表明该蛋白原则上可以与已知被Rad4/XPC识别的CPD和其他环境诱导的DNA损伤结合。但不能直接解释为什么病灶之间的识别效率可能不同。

为了解决这个问题，Min随后与纽约大学的Suse Broyde博士合作，通过分子动力学计算模拟了Rad4最初可能锁定含有6-4PP或CPD的DNA的过程。

模拟研究表明，蛋白质很容易与6-4PP结合，并在受损部位解开、弯曲和部分“打开”DNA。但值得注意的是，含有CPD的DNA抵抗6-4PP的解扭和弯曲。

总而言之，该团队能够组装一个三维分子轨迹，描绘Rad4/XPC在DNA“打开”过程中的关键步骤，并揭示6-4PP和CPD不同识别背后的原因。

闵认为，这些核苷酸切除修复机制的发现可以提供超越理解紫外线造成的损伤的好处，因为NER也是修复大多数环境诱导的DNA损伤的重要方法——包括工业污染物、香烟烟雾甚至一些化疗药物。

“NER的标志是它可以修复非常广泛的DNA损伤。这对于如何保护我们的基因组免受环境造成的DNA损伤非常重要，”闵说。

“尽管几十年来人们已经知道这种Rad4/XPC蛋白可以非常有效地识别6-4PP，但没有结构显示它如何真正与病变结合，以及为什么与CPD等病变相比，这种识别如此有效，”她说。“基本上，我们的研究很好地填补了这一空白，并详细解释了该机制必须具备的功能。”

虽然这项研究显示了Rad4/XPC如何与DNA双链体中的损伤结合，但蛋白质是否在细胞组织中的紧密组织(称为染色质)上仍是未知的。

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