根据异常信号提出治疗罕见儿童血液病的新方法

范可尼贫血(FA)的儿科研究人员研究威胁生命的血液疾病，他们设计了一种方法来阻止导致疾病的异常生物信号。这种来自人类脐带血的动物和干细胞的概念证明可以为患有这种罕见且往往致命的疾病的儿童提供更好的治疗。

费城儿童医院(Philadelphia Children's Hospital)的血液学研究员韦彤博士说：“在范可尼贫血中，我们展示了异常蛋白质如何破坏关键的生长途径和骨髓产生血细胞的能力。”。“范可尼贫血研究人员之前没有意识到这种生长途径在疾病中的作用。因为其他疾病的药物可以操纵这一途径，所以可能有一个重要的机会来开发新的治疗方法。”

童和他的同事在2018年9月25日的《自然通讯》上报告了这些发现。

由于基因突变会导致骨髓衰竭，从而减少范可尼贫血(FA)中的红细胞数量，直到最近，患有这种疾病的儿童很少能活过10岁。他们患白血病和一些实体瘤的风险很高。为了有生存的机会，大多数儿童最终需要骨髓移植，但即使是这种手术也比其他疾病更具挑战性。

由DNA复制机制失效引起的。每次细胞分裂时，DNA中编码的遗传信息都被复制并分配给子细胞。多年来，科学家们已经知道FA是由22种FA蛋白中的一种突变引起的，这些蛋白通常共同保护遗传信息的完整性。一般来说，Fanconi protein是一个拼写检查器，它可以感知错误和损坏，并在出现问题时停止复制机器。这在骨髓中尤其重要，因为当新的血细胞产生时，干细胞经常分裂。

如果“拼写检查”因突变而被禁用，复制机制将始终受阻，错误将不断积累，最终对DNA造成无法修复的损害。不幸的是，很难干预以纠正复制机制。基因疗法在其他血液疾病中显示出了前景。需要提取骨髓细胞，矫正后再移植回患者体内——对于骨髓细胞脆弱的FA患者来说，这是一个艰难的过程。

新的研究显示了解决这个问题的不同方法。研究人员使用了缺乏fanc D2(FA途径中的一种关键蛋白)的FA小鼠模型。与FA患者相似，小鼠表现出DNA损伤和血液干细胞活性受损。另外，骨髓细胞也不能很好的移植。童和他的同事发现，抑制一种名叫Sh2b3/Lnk的调节蛋白可以恢复异常骨髓细胞的移植和生长能力。Lnk的抑制也提高了血细胞的增殖和存活，提高了基因组的完整性。

“我们预计抑制Lnk将恢复FA细胞修复DNA损伤的能力，但事实并非如此，”Tong说。“相反，抑制Lnk稳定了停滞的复制机制，使受影响的细胞能够继续复制DNA，并防止小错误陷入灾难性的失败。”

她补充说：“这一发现最令人兴奋的方面是，Lnk是一个众所周知的生长途径的一部分，可以被其他疾病的现有药物操纵。”这种途径，TPO/MPL/JAK2途径，已被Aitropopa和romiplostin用于特发性血小板减少性紫癜(ITP)和eltrombopag用于再生障碍性贫血。童说，关注这一生长途径可能最终为范可尼贫血儿童提供更好的治疗方法。

童和他的同事们将继续进一步探索FA的动物模型以及人类基因、其相关蛋白和造血干细胞之间的相互作用。“我们的最终目标是将我们的知识转化为范可尼贫血和更广泛的骨髓衰竭问题的治疗方法，”她总结道。

国家卫生研究院(由HL095675、HL133828、CA174904、CA138835、CA180604-01和HL139091资助)支持这项研究，范可尼贫血研究基金、国防部、BRCA团队科学基金Basser中心和白血病淋巴瘤也支持这项研究。社会学家奖和帕特尔家庭奖。

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