癌症干细胞以不正常的方式使用正常的基因

CDK1是一种“正常”蛋白质——它的存在推动细胞完成复制周期。MHC类分子也是“正常的”——它们在细胞表面呈现一些蛋白质，供免疫系统检测。然而，科罗拉多大学癌症中心发表在《癌症研究杂志》上的研究表明，MHC类分子和高CDK1标记的癌细胞群体是不正常的。事实上，这些MHC类聚合物可能位于包括黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌在内的疾病的CDK1。事实上，这些细胞可能是寻找已久的癌症干细胞。一旦治疗结束，他们通常会抵制像化疗这样的治疗方法来重新种植这些癌症。

从一开始，这个研究的目标就和大多数人不一样。通常，癌症研究人员会让肿瘤生长，然后询问哪些药物或基因变化会使肿瘤生长或缩小。但目前的研究并不知道是什么原因导致肿瘤大小的变化，而是这些细胞中的哪些因子首先导致了肿瘤的生长。为了回答这个问题，这项研究使用了患者样本、小鼠模型和公开可用的遗传数据来搜索可能导致黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌的细胞中的遗传/基因组共性。

研究成果是从一种叫做MHC类的分子开始的，这是一种常见的可以覆盖人体细胞外部的分子，它的作用有点像一只挥舞旗帜的手。当MHC类分子发出“信号”(实际上是蛋白质的一部分)而不是来自宿主组织时，免疫系统会将细胞识别为外来物质并攻击它。因此，大多数癌细胞下调MHC作为逃避免疫系统的一种方式。

然而，目前的研究表明，能够导致新肿瘤形成的癌细胞不会下调MHC类分子。事实上，如果任何特定的癌细胞群上调MHC类分子。

“也许这些细胞有另一种方式逃避免疫系统，”CU癌症中心研究员、CU医学院皮肤病学和免疫学/微生物学系教授医学博士说。

奇怪的是，这个保留了MHC类分子的癌细胞群还保留了健康细胞的另一个特征，那就是有一种叫做CDK1的蛋白质。CDK1是细胞周期的主要调节者——通过CDK1，细胞在复制周期中进步；没有CDK1，他们没有。在这种情况下，CDK1越多，黑色素瘤细胞就越能引发新的肿瘤。

“我们的下一个问题是为什么，”藤田说。“为什么CDK1不仅控制细胞周期，还控制干细胞？”

最后，回答中包含了一些不正常的东西。Sox2是一种转录因子，可以帮助胚胎和神经干细胞保留其干细胞。它也是癌症干细胞的已知标记，涉及超过25种疾病形式的发展。虽然已经被确定为癌症的驱动因子，但Sox2仍然是一个难以实现的目标。

“控制Sox2等转录因子非常困难。我们可以证明Sox2对肿瘤发生非常重要，但很难有Sox2抑制剂，”藤田说。

然而，目前的研究发现，CDK1直接与Sox2相互作用，使这些癌细胞“干燥”。这里是重要的部分：“如果CDK1通过这种相互作用控制Sox2功能，也许我们有一天可能会抑制它，也许会以某种方式定位CDK1或以某种方式干扰CDK1和Sox2之间的相互作用，”藤田说。

重要的是，MHC 1类、CDK1和Sox2的特征在黑色素瘤、结肠癌和胰腺癌中是共同的，这意味着癌症类型的癌症干细胞可能具有共同的特征。

“我们不能说所有的肿瘤类型都有这个特征，但它非常普遍。我们认为这种表型可能在黑色素瘤、胰腺癌和结肠癌中很常见，”藤田说。

展望未来，藤田集团希望通过CDK1进一步确定Sox2的调控机制，并希望找到可能成为新药靶点的重要环节，最终阻止Sox2的作用。

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