科学家宣布有希望的新艾滋病疫苗策略

斯克里普斯研究公司的一种新的候选艾滋病疫苗克服了阻碍先前疫苗研究的技术障碍，并在动物实验中激发了强烈的抗艾滋病病毒抗体反应。

11月23日科学进展的一篇论文中描述的新疫苗策略是基于HIV包膜蛋白Env。众所周知，这种复杂的变体分子很难在疫苗中以诱导对艾滋病毒有用的免疫的方式产生。

然而，斯克里普斯研究中心的科学家们发现了一种简单而优雅的方法，即使对于不同的艾滋病毒株，也可以将Env蛋白稳定在所需的形状。安装在病毒样颗粒上模拟整个病毒，稳定的Env蛋白在小鼠和兔子体内引发了强烈的抗HIV抗体反应。基于这一策略的候选疫苗目前正在猴子身上进行测试。

“我们认为这种新方法是艾滋病疫苗设计中长期存在的问题的通用解决方案，”斯克里普斯研究部集成结构和计算生物学系副教授朱江说。

Env的一个副本研究HIV的表面；它们的主要功能是捕捉宿主细胞，并闯入宿主细胞引起感染。由于Env在感染中起着至关重要的作用，并且是感染宿主免疫系统中暴露最多的病毒结构，因此它一直是HIV疫苗研究的主要目标。我们的想法是给人体接种Env蛋白或其亚单位，刺激产生Env结合抗体，希望这些抗体能够阻止HIV在未来接触病毒时感染宿主细胞。

当然，到目前为止，还没有一种艾滋病疫苗在大规模临床试验中有效。许多研究人员认为，如果艾滋病疫苗以一种非常类似于真实病毒感染细胞前环境形状的方式向免疫系统提供环境蛋白，它就可以发挥作用。但是正确地呈现Env一直是一个巨大的挑战。

在HIV病毒中，包膜以三个紧密的簇突出于病毒膜，这三个簇被称为三聚体。这些复杂的结构在感染细胞前后呈现完全不同的形状。尽管进行了数年和数千万美元的实验，HIV疫苗研究人员未能找到一种广泛适用的方法来稳定Env三聚体在感染前的形状。

“到目前为止报道的三聚体稳定溶液已经应用于一些HIV毒株，但尚未推广，”朱说。我们说过，“环境三聚体‘亚稳定性’的确是基于三聚体的HIV疫苗设计的核心问题。”

作为一名生物物理学家，朱先生已经找到了一个更普遍的解决环境稳定性问题的方法。在2016年的一篇论文中，他和他的Scripps Research同事报告说，修改一个名为HR1的短而易受影响的Env可能会成功——它允许Env在感染前保持“闭合”形状。

在这项新的研究中，他和他的团队表明，这种策略确实适用于世界各地流行的各种艾滋病病毒株的环境三聚体。正如他们所说，通过这种“未切割的预融合优化”(UFO)方法产生的Env三聚体在封闭形状下是稳定的，可以有效地产生。生物技术制造中常用的细胞类型几乎不需要纯化。

“到目前为止，在我的实验室中，我们已经对Envs进行了30到40种不同的HIV病毒修饰，在大多数情况下，它的作用就像一种魅力，”朱说。

他和他的同事进一步优化了他们的疫苗策略，通过将稳定的包膜三聚体(每次多达60个)与模拟整个病毒球形形状的单个纳米颗粒进行基因连接。这样，尽管疫苗分子是人工的，缺乏病毒复制的遗传物质，但它看起来非常像免疫系统中真正的入侵病毒，并激发更强的反应。

在小鼠中，朱和他的团队在短短八周内发现了一种纳米疫苗上的env样本疫苗，它在实验室测试中成功地中和了一种自然传播的艾滋病毒毒株——这种毒株是以前的候选疫苗通常失败的类型。

“这是第一次任何候选艾滋病疫苗在小鼠中诱导这种所需类型的抗体反应，”朱说。同样，在兔子中获得了前所未有的结果，证明了基于纳米颗粒的方法明显优于使用分离的Env蛋白-它引起了明显更强的反应，并且起效更快。

目前，它正在德克萨斯州圣安东尼奥的国家卫生研究所赞助的西南国家灵长类动物中心的24只猴子中进行进一步测试。

Zhu Scripps Research Company已将其艾滋病疫苗技术许可给初创公司Ufovax LLC，该公司正在赞助正在进行的测试。Ufovax首席执行官李稷表示：“我们现在正在测试两种候选疫苗，它们基于来自不同艾滋病毒株的包膜三聚体，以及第三种候选疫苗，即三种基于包膜的疫苗的混合物。”。“我们认为这种新方法代表了30年艾滋病疫苗研究的真正突破。”

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