什么导致基因组损伤或突变？

从手术到化疗，从民间偏方到进口“神药”，人们谈癌色变，癌症患者和家属苦不堪言。如今，靶向抗癌药物备受推崇。这些药物的工作原理是什么？如何减少或修复导致癌症的基因组损伤？

近日，武汉大学基础医学院李冯教授和中国科学院北京基因组研究所吕雪梅研究员在肿瘤学领域国际权威期刊《癌症研究》在线发表论文称，他们发现组蛋白去甲基化酶(KDM4B)在肿瘤细胞中发挥重要作用，或为癌症治疗找到新靶点。

一种随机“跳跃”重复序列

是什么导致基因组损伤或突变，进而诱发癌症？

研究表明，人类基因组中存在一种可以“跳跃”的重复序列，在漫长的历史进化过程中，这种重复序列会被放大或改变位置。这种序列称为转座子，其中有一种RNA转座子，也叫逆转录转座子，以RNA为媒介进行转座。其复制模式通常被描述为“复制-粘贴”模式，即先通过转录合成RNA中间体，再以此RNA为模板通过逆转录合成DNA，整合到基因组的其他部分。

转座子在基因组中是一把双刃剑。“跳跃”在基因组的进化中起着重要的作用，而随机无序的“跳跃”会破坏基因组，引起不稳定，进一步破坏基因组，导致基因突变。

一般来说，这种“跳”就像在路上行驶，在合适的时间和位置超车，既能提高通行效率，又有利于道路畅通。如果随意穿行马路，强行超车或者开别的车，会造成道路拥堵，甚至交通瘫痪。这个时候，你就不得不寻求外界的帮助。反转录转座子是基因组中的“破坏性”分子。它们越活跃，对基因组的损害就越大。

抑制KDM4B，减少基因组损伤。

最近的研究表明，肿瘤组织中反转录转座子的拷贝数增加且更加活跃，但其调控机制和生物学功能尚不清楚。1号线就是其中之一。它在基因组中含量很大，通常沉默，但在肿瘤细胞中有活性。

在武汉大学博士生向应作为第一作者，李冯教授和吕雪梅研究员作为通讯合著者的论文中，研究团队发现KDM4B是LINE-1的转录调节子，驱动活跃的LINE-1在基因组中跳跃，引起DNA损伤和基因组不稳定，可能促进肿瘤的发生发展。该研究还首次揭示了KDM4B对反转录转座子的调控，与基因组不稳定性相关联，从一个新的角度解释了KDM4B在肿瘤细胞中过度表达的致病分子机制。

KDM4B能催化组蛋白“H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)”的去甲基化反应，在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌中高表达，在肿瘤的发生发展中起重要作用。李冯的研究小组系统地分析了H3K9me3在整个基因组中的分布。结果表明，H3K9me3大部分富集在LINE-1元素中，而受KDM4B调控的H3K9Me3主要分布在活性LINE-1中。

进一步发现，KDM4B过表达后H3K9me3的去甲基化会增加LINE-1的拷贝数、转座子活性和DNA损伤程度，而使用KDM4B抑制剂可以减轻LINE-1介导的DNA损伤。

点豆腐配卤水，一物降一物。KDM4B可以通过激活LINE-1促进DNA损伤，反过来，抑制KDM4B也可以减少LINE-1介导的DNA损伤。

李冯说，他的团队的研究目标是不断寻找癌症治疗的靶点，并逐一攻克，而KDM4B功能的抑制是另一个全新的靶点。

李冯介绍，在世界范围内，已经发现了许多癌症治疗的靶点，靶向治疗药物已经成为研究热点。目前，在不进行手术或化疗的情况下，已经出现了通过靶向治疗使人体肿瘤细胞逐渐减少甚至不被发现的情况。

下一步，他们将开展KDM4B抑制剂的动物实验和小鼠肿瘤模型验证，验证其作为肿瘤治疗靶点的可行性和安全性，并为人体临床研究做准备。

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