取消沉默量大的沉默基因 可以使细菌产生新的分子潜在候选药物

根据发表在《自然-化学生物学》杂志上的一项研究，伊利诺伊大学的研究人员通过诱导链霉菌，为新的天然产物开辟了几个大型基因簇。抑制未表达的沉默基因。

研究人员表示，由于许多抗生素、抗癌药和其他药物都来自于容易在链霉菌中表达的基因，研究人员希望对之前在实验室中没有表达的基因进行不充分的消除，从而产生额外的候选药物。赵慧敏，化学和生物分子工程教授。

“有许多未被发现的天然产物没有显示在基因组中。我们认为它们是细胞的暗物质，”赵说。“抗生素耐药性已经成为一个全球性的挑战，因此很明显，迫切需要有工具来帮助发现新的天然产品。在这项工作中，我们通过激活以前没有探索过的沉默基因簇，发现了新的化合物。”

研究人员此前展示了一种使用CRISPR技术激活小型沉默基因簇的技术。然而，大型沉默基因簇仍然很难取消沉默。赵的小组对这些较大的基因非常感兴趣，因为它们中的许多与编码现有抗生素类别(如四环素)的区域具有相似的序列。

为了解开最有趣的大型基因簇，赵的团队创建了他们想要表达的DNA片段的克隆，并将它们注射到细菌中，希望吸走阻止基因表达的阻遏物分子。他们称这些克隆为转录因子诱饵。

“其他人已经在哺乳动物细胞中使用这种类似的诱饵进行治疗应用，但我们在这里首次表明，它可以通过激活细菌中的沉默基因来用于药物发现，”负责卡尔伊利诺伊的赵说。医学院，卡尔r .沃斯基因组生物学研究所和伊利诺伊州高级生物能源和生物产品创新中心。

为了证明他们编码的分子得到表达，研究人员首先在两个已知的合成天然产物基因簇上测试了诱饵方法。接下来，他们为之前没有开发过的八个沉默基因簇创造了诱饵。在注射了诱饵的细菌中，表达了目标沉默基因，研究人员收获了新产品。

“我们发现这种方法适用于用其他方法难以定位的大型星团，”赵说。“它的优点是不会干扰基因组；它只是把塞子拉开。然后基因就从天然DNA中自然表达出来了。”

在寻找候选药物时，需要将每个产品分开，然后进行研究以确定其效果。研究人员纯化并确定了产生的八种新分子中的两种新分子的结构，并详细描述了这种分子——一种新型唑，一种常用于医学的分子。

接下来，研究人员计划对其余八种化合物进行表征，并运行各种检测方法，以确定它们是否具有抗微生物、抗真菌、抗癌或其他生物活性。

赵的小组还计划利用诱饵技术来探索链霉菌和其他细菌和真菌中感兴趣的沉默生物合成基因簇，以发现更多未发现的天然产物。赵说，欢迎其他研究小组将这项技术应用于他们正在探索的基因簇。

“原理是一样的，假设基因表达被转录因子抑制，我们只需要通过使用诱饵DNA片段来释放表达，”赵说。

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