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在分子水平上阐明爱激素 催产素的功能机制

在分子水平上阐明'爱激素',催产素的功能机制

催产素在社交大脑的活动中是必不可少的,例如信任和爱以及母亲的粘合行为。它在大脑中产生并分泌到循环中。在这里,通过分析RAGE基因操纵小鼠的母体行为,发现催产素被运回大脑,穿过血脑屏障(BBB),这是一种非常有效的屏障,通过与晚期糖基化终产物的受体结合(RAGE)在BBB的毛细血管内皮细胞上。

9个氨基酸残基组成的环肽。催产素主要由下丘脑室旁核和视上核中的神经分泌细胞产生,并从垂体后叶的神经末梢释放到循环中。其外周作用包括诱导分娩疼痛和开始哺乳时的子宫收缩。最近,已知催产素参与对“社交脑”的区域的中心作用,例如杏仁核和下丘脑,这对于信任和爱的形成是重要的。需要信任和爱的最基本单位是亲子关系,尤其是母亲关系行为。育儿是一种不仅限于人类的社会行为,也是在老鼠身上看到的;

为了使催产素发挥其中枢神经系统作用以引发社会行为,它必须从外周循环进入中枢神经系统,穿过血脑屏障(BBB)* 2)。然而,这种易位的存在及其潜在的分子机制尚不清楚。

金泽大学多学科研究小组以国内两所大学,金泽医科大学,东北大学,俄罗斯克拉斯诺亚尔斯克州立大学和哈佛医学院的科学家为主导,将本研究作为国际研究团队的核心。美国一直致力于研究蛋白质分子RAGE(晚期糖基化终产物受体)* 3),通过产生和分析RAGE过表达转基因小鼠(RAGE-Tg),尤其是RAGE敲除小鼠(RAGE-KO) )。RAGE最初被发现作为晚期糖基化终产物AGE的细胞膜受体,其通过糖化反应产生。然而,RAGE现在被认为是参与先天免疫的模式识别受体类的成员,例如Toll样受体。

当来自纯合RAGE-KO小鼠群体的雌性经历环境压力时,例如当转移到新的小鼠笼中时,我们观察到它们的后代的存活率显着降低。为了证实这一观察结果,用野生型小鼠替换RAGE-KO小鼠。我们发现由纯合RAGE-KO母鼠培育的野生型小鼠的存活率显着低于野生型母鼠培育的小鼠。用催产素KO小鼠,催产素受体KO小鼠和CD38-KO小鼠观察母鼠的这种异常母体培养行为,其显示催产素分泌减少(Takayanagi Y.等人,PNAS 2005,Jin D.等人Nature 2007)。 )。

研究小组使用表面等离子体共振和平板测定直接研究了合成催产素与纯化的重组人和小鼠RAGE蛋白的结合。证实催产素与RAGE蛋白的细胞外部分的三个免疫球蛋白样结构域(来自N-末端,V,C1和C2)的两个(V结构域和C1结构域)结合。接下来,使用BBB转运测定试剂盒(MBT-24H,PharmaCo-Cell)在体外评估通过BBB的催产素转运,其由毛细血管单元组成,所述毛细血管单元由与大鼠周细胞和星形胶质细胞偶联的猴脑毛细血管内皮细胞的原代培养物构建。证实了在该实验中使用的毛细血管内皮细胞中的RAGE表达,并且通过使用RAGE shRNA载体(pSilencer 3的敲低实验)评估RAGE依赖性。0-H1载体(Ambion))抑制RAGE表达及其对照载体。通过使用反映Na离子流过细胞层的跨内皮电阻(TEER)作为指标,在整个实验中证实了BBB的紧密性。该实验表明,只有当催产素被添加到血液侧腔室时才检测到催产素转运到脑侧腔室,而根本没有检测到脑 - 血液催产素转运。催产素的表观渗透率依赖于RAGE,约为3.0×10-6cm / s,这与几乎不能进入大脑的药物的渗透性顺序相同。认为对于转运,不需要激活细胞内RAGE信号系统。通过使用反映Na离子流过细胞层的跨内皮电阻(TEER)作为指标,在整个实验中证实了BBB的紧密性。该实验表明,只有当催产素被添加到血液侧腔室时才检测到催产素转运到脑侧腔室,而根本没有检测到脑 - 血液催产素转运。催产素的表观渗透率依赖于RAGE,约为3.0×10-6cm / s,这与几乎不能进入大脑的药物的渗透性顺序相同。认为对于转运,不需要激活细胞内RAGE信号系统。通过使用反映Na离子流过细胞层的跨内皮电阻(TEER)作为指标,在整个实验中证实了BBB的紧密性。该实验表明,只有当催产素被添加到血液侧腔室时才检测到催产素转运到脑侧腔室,而根本没有检测到脑 - 血液催产素转运。催产素的表观渗透率依赖于RAGE,约为3.0×10-6cm / s,这与几乎不能进入大脑的药物的渗透性顺序相同。认为对于转运,不需要激活细胞内RAGE信号系统。该实验表明,只有当催产素被添加到血液侧腔室时才检测到催产素转运到脑侧腔室,而根本没有检测到脑 - 血液催产素转运。催产素的表观渗透率依赖于RAGE,约为3.0×10-6cm / s,这与几乎不能进入大脑的药物的渗透性顺序相同。认为对于转运,不需要激活细胞内RAGE信号系统。该实验表明,只有当催产素被添加到血液侧腔室时才检测到催产素转运到脑侧腔室,而根本没有检测到脑 - 血液催产素转运。催产素的表观渗透率依赖于RAGE,约为3.0×10-6cm / s,这与几乎不能进入大脑的药物的渗透性顺序相同。认为对于转运,不需要激活细胞内RAGE信号系统。

这些结果表明RAGE结合催产素和介导的催产素通过BBB转移并转运至中枢神经系统。证实了小鼠脑中毛细血管内皮细胞的RAGE表达。然后,通过皮下注射,静脉内注射和鼻内给予小鼠合成催产素(具有天然同位素或具有13C和15N)来确认催产素向脑的转运。时间过程表明,在RAGE-KO小鼠中,与野生型小鼠的结果相反,既不检测脑脊液也不检测脑转运。当通过将RAGE添加回显示出异常营养行为的RAGE-KO母鼠的毛细血管内皮细胞中进行培育行为的拯救实验时,小鼠的存活率显着增加。确认,

我们的研究表明,在大脑中合成并分泌到循环中的催产素与毛细血管内皮细胞(BBB的一个组成部分)上的RAGE分子结合,并被转运到大脑中。通过被输送到大脑,催产素发挥中枢神经功能。

该研究表明,RAGE是BBB中存在的必需分子,用于将催产素转运到大脑中,并作为母体结合和培育中催产素功能的基础。结果应该导致精神分裂症和反应性依恋障碍等精神障碍的新治疗方法的发展,包括自闭症谱系障碍。目前的团队深入研究可能有助于解决生育率下降的日益严重的社会问题,如忽视和虐待儿童。

笔记:

* 1)催产素催产素是由垂体后叶释放的肽激素。催产素被认为在孕产妇行为,社会联系,如建立人际关系,缓解焦虑等方面发挥着重要作用。

* 2)血脑屏障血脑屏障(BBB)主要由内皮细胞形成,并在调节循环血液和中枢神经系统之间的物质通过中起作用。大脑中的营养物质如葡萄糖和氨基酸被积极地吸收到中枢神经系统中,而BBB则起到抵抗药物和外来物质的有效屏障的作用。

* 3)RAGE RAGE是一种受体蛋白,可以结合晚期糖基化终产物AGE,它是由与衰老有关的糖化产生的。RAGE与炎症以及衰老相关疾病(糖尿病,动脉硬化,癌症转移,肺纤维化等)的发病机制和进展有关。由于它涉及各种自然疾病,因此被归类为模式识别受体类的成员。

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