揭开癌细胞的致命弱点寻找有效的治疗方法

有效治疗癌症的关键是找到非癌细胞中没有的癌细胞的弱点。东京都会医学研究所的研究人员发现，当癌细胞和非癌细胞的DNA复制受阻时，它们的存活取决于不同的因素。抑制癌细胞所需生存因子的药物会选择性地使癌细胞更容易受到复制抑制。

复制30亿个人类基因组碱基对(DNA复制)需要6-8个小时。在此期间，细胞可能会遇到许多干扰复制过程的问题。DNA由长链的核苷酸碱基组成，DNA相互作用的化合物、受损的碱基、交联的DNA链、核苷酸前体的减少、DNA结合蛋白的堵塞、模板DNA不寻常的二级结构以及与转录的碰撞等障碍都可能导致复制的阻滞。细胞生长必须克服这些问题，以确保整个基因组被准确复制。如果细胞不能应对这些危机，基因组可能会发生变化，导致癌细胞生长。

细胞已经进化出复杂的机制来防止错误的DNA复制造成的损害。当DNA复制机制遇到阻碍复制的障碍时，它就会激活一种称为复制检查点的安全机制。复制检查点阻止DNA复制并激活修复通路。在这个过程中，一种重要的蛋白质被称为螯合蛋白。当复制被阻断时，一个磷酸基共价附着在Claspin上，这一过程被称为磷酸化。Claspin的磷酸化是激活复制检查点的关键的第一步。

最近，东京都会医学研究所的杨志春(Chi-Chun Yang)和他的同事们确定了Claspin是如何被磷酸化的。他们的发现发表在2019年12月的《E-life》杂志上。通过使用转基因动物和细胞以及用纯化的蛋白质进行生化分析，他们发现当DNA复制在癌细胞中受阻时，一种名为Cdc7的蛋白质主要磷酸化Claspin来激活复制检查点。相比之下,非癌的细胞,一个不同的蛋白质,CK1γ1,磷酸化Claspin DNA复制时阻塞。这种差异的原因是癌症细胞有大量Cdc7,而非癌细胞有少量Cdc7 CK1γ1和相对较高的数量。结果显示了一个不同的细胞策略来处理癌症和非癌症细胞之间的危机的例子。

癌细胞通常比非癌细胞对复制阻滞更敏感，因为细胞保护机制在癌症中经常受到损害。了解细胞如何对细胞危机(如DNA复制阻滞)做出反应，对于开发新的癌症治疗策略至关重要。电子生活这篇文章的资深作者Hisao Masai博士说:

我们可以利用癌症细胞和非癌症细胞利用的不同机制来设计一种专门针对癌细胞的方法。我们的研究结果表明，抑制Cdc7将有效地失活针对癌细胞复制阻滞的安全保护系统，从而导致癌细胞死亡。事实上，我们和其他人已经开发出了低分子量的化合物，可以特异性地抑制Cdc7作为候选抗癌药物。”

东京都医学科学研究所

Yang, C.， et al. (2019) Cdc7通过磷酸化Claspin在人类细胞中的chk1结合域来激活复制检查点。eLife。doi.org/10.7554/eLife.50796。

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