为什么正常细胞会变成癌细胞其中一个因素与细胞分化机制DNA甲基化的失败密切相关。日本东京大学医学研究所、横滨城市大学和慕尼黑综合蛋白质科学中心的联合研究小组已经阐明了控制细胞DNA甲基化的新机制。

根据这项新研究，一种名为PAF15的蛋白质的泛素化是DNA甲基化遗传的一个重要因素。该小组还成功地证明了PAF15泛素化的分子机制。通过这种方式，研究小组揭示了细胞增殖时细胞记忆是如何遗传的机制。

这项研究发表在《自然通讯》(网络版，2020年3月6日)上。研究结果有望在该领域的应用中发挥重要作用，如开发针对癌细胞的新型DNA甲基转移酶抑制剂。

将正常细胞转化为癌细胞有两个因素。一种是改变DNA序列的基因突变，另一种是改变基因使用方式的表观遗传突变。表观遗传突变被定义为“DNA甲基化”和“组蛋白修饰”的异常模式。当细胞增殖时，遗传和表观遗传突变都传递给新的细胞。

研究小组决定研究忠实的“DNA甲基化遗传”的机制，这是抑制癌症的关键，并没有得到充分的研究。

作为主要研究人员之一，东京大学副教授Atsuya Nishiyama解释如下:

每个细胞都有相同的遗传信息。每个细胞都有非常不同的特征。DNA甲基化决定了每个细胞的特征。到目前为止，DNA甲基化机制的失败与细胞癌变之间的相关性已经为人所知，但对于DNA甲基化如何控制疾病则尚未可知。这就是为什么我们进行研究来了解DNA甲基化的基本机制。”

研究小组使用来自非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵细胞的无细胞系统进行实验，以分析DNMT1蛋白复合物。他们的工作导致了新发现，PAF15是一个与DNMT1特异性结合的因子。

进一步分析发现，在DNA复制过程中，PAF15通过PCNA与染色体结合，课题组还发现，PAF15的两个赖氨酸残基通过UHRF1进行单核苷酸化，以促进DNMT1染色质定位。这些结果表明，PAF15是DNMT1的重要调控因子。

在未扰动的s期，染色体上的DNMT1大部分与泛素化的PAF15结合。组蛋白H3泛素化水平升高，DNMT1与泛素化H3相互作用，同时抑制PAF15功能。

这一发现提示，PAF15泛素化是控制DNMT1定位到DNA甲基化位点的主要途径，组蛋白H3泛素化可能是一个备份系统。该团队还在小鼠ES细胞中PAF15泛素化位点引入氨基酸突变，发现整个基因组的DNA甲基化水平大大降低，说明PAF15是DNA甲基化维持的保障因素。

DNA甲基化酶作为一种抗癌药物也受到了人们的关注。本研究的结果不仅表明了阐明DNA甲基化遗传新机制的科学意义，而且为开发DNA甲基化转移酶抑制剂提供了巨大的潜力。

此外，有报道称PAF15在多种癌细胞中过表达。阐明PAF15对DNA甲基化控制的作用具有重要的意义。

东京大学医学科学研究所

Nishiyama, A.， et al.(2020)两种不同的DNMT1招募模式确保了DNA甲基化的稳定维持。自然通讯。doi.org/10.1038/s41467 - 020 - 15006 - 4。