科学家揭示了DNA'盾'在正常细胞分裂中的关键作用

科学家们已经对细胞如何修复可能对癌症治疗产生巨大影响的断裂DNA链进行了重大发现。

他们的研究发表在今天(周三)的“自然”杂志上，在细胞中发现了一种全新的蛋白质复合物，可以屏蔽DNA断端并控制其修复方式。

新的复合物推动癌细胞使用特定类型的DNA修复系统，该系统易于通过激发称为PARP抑制剂或基于铂的化学疗法的新药物进行靶向。

这项具有里程碑意义的研究是多伦多大学，伦敦癌症研究所，荷兰癌症研究所和伯尔尼大学合作的成果。

这一发现可能导致测试指导和监测BRCA1，BRCA2或其他DNA修复基因突变患者的治疗，用铂类化疗或令人兴奋的新药PARP抑制剂治疗。

还发现新命名的“Shieldin”复合物对于在免疫应答过程中产生正确类型的抗体非常重要，并且突变可能导致免疫相关疾病。

该研究由世界各地的各种组织资助，包括加拿大癌症协会和加拿大卫生研究院，英国癌症研究和英国乳腺癌现在。

PARP抑制剂是非常有前途的治疗方法，因为它们利用了某些癌症的主要脆弱性 - 癌细胞修复DNA的能力薄弱。传统的铂类化学疗法也被用于更有针对性的方式，以利用DNA修复的弱点。

当完好无损时，新发现的Shieldin复合物被发现通过附着在破碎的DNA上导致这种脆弱性，迫使癌细胞试图以一种使它们易受PARP抑制剂和铂化学疗法影响的方式修复它们的DNA。

但是当在复合物的组分中引入突变时，研究人员发现在实验室和小鼠中生长的癌细胞使用另一种方法修复DNA并迅速对PARP抑制剂产生抗性。

PARP抑制剂药物奥拉帕尼在美国和欧洲被批准用于治疗具有BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌，并且看起来对一些前列腺癌有希望 - 因此如果'Shieldin'复合体中的突变，结果可能对癌症治疗产生广泛影响被证明会导致临床治疗失败。

为了揭示复杂情况，国际研究团队分析了乳腺癌细胞和基因BRCA1突变的小鼠。

他们使用尖端的Crispr / Cas9遗传操作技术来寻找导致细胞对PARP抑制剂药物olaparib和talaoparib以及铂化疗顺铂耐药的基因突变。

通过艰苦的实验，研究人员能够找出导致耐药性的关键基因突变，这些蛋白质对这些蛋白质有影响，并研究这些蛋白质在细胞中的作用。

他们发现新的复合物由新鉴定的蛋白质组成，现在命名为SHLD1，SHLD2和SHLD3。

在健康的细胞中，发现这种复合物附着在断裂DNA的末端，因此DNA的“钝端”必须直接粘在一起 - 这是修复DNA的一种更快捷，更简洁的方法免疫反应期间的抗体。

当研究人员向Shieldin复合物中引入突变 - 阻止其形成和保护破碎的DNA末端 - 细胞可以通过不同的方法自由修复DNA，这意味着PARP抑制剂不再有效。

研究的主要作者，多伦多大学教授Daniel Durocher教授说：

“PARP抑制剂对乳腺癌和卵巢癌的治疗有很大的希望，但我们必须明白为什么它们有时不起作用，或者完全停止工作。通过研究基本的DNA修复机制了解更多关于癌症如何逃避PARP抑制的知识让我们向前迈进了一大步为了这个目标，这将改善我们如何治疗一些最棘手的癌症。“

伦敦癌症研究所癌症基因组学教授Chris Lord教授说：

“我们的DNA经常被破坏和修复。我们修复DNA的能力对于保持细胞存活和预防癌症等疾病至关重要。”

“我们的研究首次揭示了一种对DNA修复至关重要的复合物。该复合物的突变版本可以使癌细胞对激动的新型PARP抑制剂药物以及某些类型的化疗产生抗性。

“我们接下来需要证明这些突变实际上发生在患者体内并且具有临床重要性。如果是这种情况，我们应该能够测试这些突变，作为监测治疗和发现早期耐药迹象的一种方法。”

伦敦癌症研究所首席执行官Paul Workman教授说：

“这项激动人心的研究揭示了DNA修复中一个至关重要的新参与者 - 癌症的弱点，这是激发精确抗癌药物的关键目标。它让我们在了解细胞如何修复DNA方面取得了重大飞跃 - 这是一个基本过程生命，以及可能对癌症治疗产生重要影响的生命。“

来自英国癌症研究中心的Justine Alford博士说：

“对于因BRCA基因缺陷引起的癌症患者，PARP抑制剂是一种重要的治疗方法，但不幸的是，它们并不适用于所有人。这项研究有助于科学家进一步理解为什么会出现这种情况，并且有朝一日会对如果在人们身上得到证实，这些信息不仅可以帮助确定那些可能无法从这些药物中获益的人，还可以使他们免于可能无法治疗的治疗，但也可以识别可能从不同治疗中获益的人。 ，我们需要更多这样的研究，以帮助使治疗更加精确。“

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