基于马赛克突变的自闭症研究进展

如今，《自然神经科学》杂志上的两项研究由波士顿儿童医院，布里格姆妇女医院(BWH)和哈佛医学院(HMS)的研究人员牵头进行，这些研究表明，胚胎发育过程中出现的镶嵌突变是自闭症谱系障碍(ASD)的原因。这些发现为探索ASD的遗传学开辟了新领域，并最终可以为诊断测试提供依据。

镶嵌突变仅影响一个人的细胞的一部分。它们不是被继承而是作为干细胞分裂时引入的“错误”而出现。干细胞中的突变将仅传递给从其下降的细胞，从而产生镶嵌图案。当镶嵌突变在胚胎发育过程中发生时，它们会出现在大脑中并影响神经元的功能。突变发生的越早，携带的细胞就越多。

表征大脑中的镶嵌突变

这两项研究是由美国国家心理健康研究所资助的“大脑体细胞镶嵌网络”的一部分。第一项研究使用深层，超高分辨率全基因组测序来定量和表征患有和不患有ASD的人额叶皮层的镶嵌突变。它由医学博士Rachel Rodin领导。以及波士顿儿童基金会(Boston Children's)的医学博士克里斯托弗·沃尔什(Christopher Walsh)和窦燕美(Yanmei Dou)博士 和HMS的Peter Park博士。

当研究人员检查了59名死于ASD的死者的大脑组织样本和15个对照(有史以来最大的大脑样本)时，他们发现大多数大脑都具有镶嵌“点”突变(遗传的单个“字母”中的变异)码)。他们计算出，胚胎在每个细胞分裂中都会获得多个这样的突变，并估计大约一半的人在我们至少2%的脑细胞中带有潜在有害的镶嵌突变。

然而，在自闭症患者的大脑中，镶嵌突变更可能影响基因组中在大脑功能中起关键作用的部分。具体而言，它们倾向于落入“增强子”，即DNA中不编码基因但调节基因是打开还是关闭的部分。

该论文的第一作者罗丹说：“在自闭症患者的大脑中，突变以正常的速率积累，但它们更可能落入增强子区域。” “我们认为这是因为基因增强子和启动子倾向于存在于未解链且暴露程度更高的DNA中，这可能会使它们在细胞分裂过程中更容易受到突变的影响。”

“增强子的突变是一种隐藏的突变，您在典型的诊断外显子组测序中看不到这种突变，这可能有助于在某些人中解释ASD，” Boston Children's遗传学和基因组学负责人，该杂志的共同资深作者，沃尔什指出。 Park领导了这项研究的计算分析。“我们还需要更好地了解这些突变对神经元的影响。”

马赛克删除和重复

第二项研究是首次大规模调查以镶嵌模式出现的ASD患者的拷贝数变异(CNV)。与单个基因中的点突变不同，CNV是染色体整个片段的缺失或重复，其中可能包含多个基因。

BWH女士Maxwell Sherman领导的团队，Po-Ru Loh博士。BWH，Park和Walsh的研究人员研究了Simons Simplex收集和Simons Powering自闭症知识研究(SPARK)数据集提供的约12,000名自闭症患者和5500名未患病兄弟姐妹的血液样本。他们用血液代替脑组织，并应用新颖的计算技术灵敏地检测出胚胎发育期间可能发生的镶嵌突变。

“人们对自闭症的CNV感兴趣很长时间了，偶尔会注意到其中一些是镶嵌的，但没有人真正在大规模研究中对其进行过研究，” Loh的共同资深作者说。与沃尔什和帕克合作。

从这些大样本中，研究小组在自闭症组中鉴定出总共46个镶嵌CNV，在兄弟姐妹中鉴定出19个。CNV影响了从每个受试者采样的血细胞的2.8%至73.8%。

大小事项

值得注意的是，患有ASD的人尤其可能拥有非常大的CNV，其中一些涉及25%或更多的染色体。在ASD组中，CNV的中位数为780万个碱基，而在对照组中则为59万个碱基。

该论文的第一作者，博士学位的谢尔曼说：“这是我们研究中更有趣和令人惊讶的方面之一。” 麻省理工学院的学生。“患有自闭症的孩子的CNV非常大，通常会击中数十个基因，并且可能包括对发育重要的基因。如果CNV存在于他们所有的细胞中，而不是呈镶嵌状，那么它们可能会致命。”

这项研究还表明，CNV越大，自闭症的严重程度就越多，采用标准的临床措施即可评估。另一个令人惊讶的是，当在所有细胞中发现较小的CNV时，它们与ASD相关，例如16p11.2或22q11.2的缺失或重复，当它们以镶嵌模式出现时，却与自闭症无关。

沃尔什说：“这表明，为了获得自闭症，你必须以相当大的方式弄乱大脑中的大量细胞。” “我们相当确定这些大型CNV会改变携带它们的神经元的行为。”

Loh说：“我们真的不知道哪个细胞部分很重要，或者哪个特定染色体最容易受到影响。” “即使在自闭症患者中，这些事件仍然很少见。随着越来越多的人群聚集在一起，我们希望能获得一些更详尽的见解。”

这些研究的结果最终可以纳入自闭症儿童的诊断测试中。测试可以纳入基因组的非编码部分，例如基因增强子和启动子，并包括更高分辨率的染色体分析，以鉴定大的镶嵌CNV。就目前而言，这些发现加剧了自闭症的不断发展，加深了为什么这么多不同的遗传机制可以导致自闭症表现相同的谜团。

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