幼稚和记忆B细胞均对流感疫苗有反应

在每年的疫苗接种和季节性感染之间，人们反复对流感病毒发起免疫反应。每年建议接种流感疫苗，以帮助人体抵抗最新的流感株。为了提高疫苗接种的有效性，研究人员需要了解这种免疫学史如何影响随后的每次流感疫苗诱导的免疫记忆。Turner等人在《自然》中写作。1个研究人类对季节性流感疫苗的免疫反应，并报告有关称为B细胞的各种类型免疫细胞中的哪一种参与称为生发中心的高度组织化结构的事件的直接数据。这些事件对于免疫细胞加入并使形成所谓的免疫记忆区室的细胞池多样化的过程至关重要。

对流感病毒的保护性免疫主要由B细胞2产生的抗体(图1)驱动。每个B细胞都表达一个B细胞受体(BCR)，该受体识别一种称为抗原的特定配体，例如一种来自病毒表面的蛋白质的一部分。由特定B细胞产生的抗体具有与细胞BCR相同的抗原特异性。B细胞群体中大量的BCR，使人体能够识别多种致病因子(病原体)。BCR第一次与抗原结合时，称为原始B细胞的B细胞具有这种BCR的经历了快速增殖，分化和迁移。然后，该细胞可能进入位于淋巴器官(如淋巴结)中的生发中心。

在生发中心，B细胞反复增殖并突变BCR编码基因。该过程称为体细胞超突变，产生具有不同能力的相关细胞谱系，以结合BCR识别的抗原。这些细胞竞争结合该抗原，获胜者得以存活。这样就完成了一轮称为亲和力成熟的过程。可以选择幸存者保持成熟或离开生发中心。留下的那些要么成为驻留在骨髓中并持续向血液中释放抗原特异性抗体的长寿浆细胞，要么变成存在于血液和组织中的长寿记忆B细胞，并且在再次检测到抗原后，迅速产生抗体分泌细胞，称为浆母细胞3。为了有效，流感疫苗必须诱导B细胞参与生发中心以产生这些长寿命的记忆B细胞，但是这一关键的中间步骤此前尚未在人类中进行过分析。

尽管流感病毒每年都会快速突变，但不同年份的菌株仍可以共享许多抗原。大量的研究表明，由以前的流感曝光主导的快速响应浆接种疫苗产生的流感特异性记忆B细胞，但这些工作并没有确定这些记忆B细胞是否也占主导地位的生发中心反应2，4。

小鼠研究跟踪了使用相同抗原重复免疫后记忆B细胞的命运。这表明先前在生发中心经历过亲和力成熟的记忆B细胞在重复暴露于抗原后主要形成了成浆细胞，而以前未通过生发中心的幼稚或记忆B细胞在接种疫苗后形成了新的生发中心5 – 8。但是，如果第二次免疫涉及原始抗原的变体，则这些研究未调查结果，这与每年流感疫苗的接种情况更为相似。研究这一点在技术上具有挑战性，因为从淋巴结的生发中心获得免疫细胞样品比从血液中获得免疫细胞要困难得多。在人类中进行这样的调查是必要的，因为个体中不同的流感接触历史可能会影响结果，而在动物模型中不容易复制。

在五个个体中，接种疫苗后，淋巴结样本中生发中心中B细胞的百分比增加，表明形成了疫苗诱导的生发中心。最好的证据是在这五个人中的三个人中检测到了流感特异性的生发中心B细胞。这表明该技术可以追踪人的生发中心B细胞对疫苗的反应。但是，应该研究更多的个体以确定在生发中心检测到的流感特异性B细胞时观察到的变异性是由于采样不一致或这种细胞生成中的个体变异性而引起的。

作者研究了疫苗诱导了哪种类型的流感特异性B细胞形成生发中心，从而有可能成为长寿的记忆细胞。不同的幼稚B细胞之间的BCR变异足以使BCR用作“条形码”，以追踪它们在生发中心增殖和突变时的细胞后代。对于三个具有流感特异性B细胞的人，特纳及其同事发现，生发中心B细胞上的许多BCR与源自快速反应性记忆B细胞的成浆细胞的BCR共享。这表明那些记忆B细胞(响应另一种更早的流感病毒株而形成)随着响应疫苗抗原的识别而增殖，一些子代细胞变成了成浆细胞，而其他子代细胞进入了生发中心。

这组作者还发现了这三个个体中与成浆细胞不共享BCR的生发中心B细胞。为了确定这些B细胞是源自幼稚B细胞还是源自先前通过生发中心但产生的成浆细胞在采样过程中未分离的记忆B细胞，作者测量了BCR突变。这种突变在幼稚细胞群体中并不常见，因为它们在生发中心未经历过体细胞超突变。这组作者发现，与成浆细胞不共享BCR的生发中心B细胞很可能是来自幼稚细胞，因为这些细胞的突变少于可能来自记忆B细胞的生发中心B细胞。然而，与成浆细胞不共享BCR的生发中心B细胞也可能源自以前未通过生发中心的记忆B细胞，因为此类细胞的BCR突变数量也很低，并且在抗原检测中不会迅速形成成浆细胞。区分这些可能性将需要在动物模型中进行实验。

尽管特纳及其同事提供的数据仅来自少数人，但结果表明，天真和记忆B细胞均对流感疫苗产生了生发中心作用。为了证实这一发现，需要对更多的个体进行研究，这样的工作甚至可以进一步评估特定疫苗及其与历史和当前流感病毒株的相似性如何影响幼稚和记忆B细胞的相对免疫作用。

流感疫苗接种的最终目标是产生可以识别多种流感病毒株的抗体。此类抗体可能源自流感特异性记忆B细胞，这些细胞会重新进入生发中心以通过亲和力成熟进行进一步选择，从而产生可以使抗体具有交叉应变反应性的细胞12。对流感疫苗有反应的幼稚B细胞可能只会识别疫苗株，因为该细胞以前没有对其他流感株作出反应。

为了确定疫苗是否诱导了交叉反应性和菌株特异性B细胞，作者评估了由流感特异性生发中心B细胞制备的抗体识别多种流感菌株的能力。令人满意的是，可能来自幼稚的B细胞产生了应变特异性抗体，而可能来自记忆的B细胞产生了交叉反应抗体。将来，确定幼稚来源，记忆来源或两种类型的生发中心B细胞是否离开生发中心并成为长寿的记忆B细胞至关重要。

作者的调查为阐明这项工作所建议的免疫反应的复杂性所需的研究制定了蓝图。该研究与候选“通用”流感疫苗(旨在提供针对多种流感病毒株的保护)和疟疾疫苗特别相关，因为这些疫苗使用重复免疫来驱动保护性抗体的产生，并且疫苗必须在患有先前已暴露于病原体13，14。如果像流感一样，引起COVID-19的病毒建立了季节性感染，那么这种调查也可能与SARS-CoV-2疫苗有关。了解如何将有经验的或幼稚的B细胞导入记忆免疫细胞的长寿库对于开发这些疫苗至关重要。

特纳及其同事的实验方法还可以用于研究操纵其他免疫系统组件，例如驻留在淋巴结中的记忆B细胞或称为CD4 T细胞15的免疫细胞，如何影响哪些B细胞有助于生发中心并成为长寿命的存储单元。在人类淋巴结上进行这些研究将具有挑战性。因此，跟踪血液中免疫反应的持续创新将使更多的研究人员能够研究这些关键问题。

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