CLCN6基因的突变与一种新型的特别是严重的神经退行性疾病有关

CLCN6基因的突变与一种新型的特别是严重的神经退行性疾病有关。来自莱布尼茨-佛蒙特州立医学研究所(FMP)和马克斯·德尔布吕克医学中心(MDC)的科学家们以及一个国际研究人员团队，已经分析了在三个无关的受影响儿童中发现的点突变的影响。ClC-6是氯离子通道和氯离子/质子交换子的CLCN基因家族的9个成员之一，除ClC-3之外，ClC-6是唯一尚未与任何人类疾病相关的人。该结果刚刚发表在《美国人类遗传学杂志》上。

术语“溶酶体贮积病”概括了由于溶酶体功能不正确或不足引起的许多遗传学上确定的代谢疾病。这些细胞器对于“细胞废物处理”和细胞代谢的调节都是重要的。如果溶酶体功能受损，通常会降解的物质可能会在受影响的细胞中积聚。这可能会损害其功能，并最终导致细胞死亡。在中枢神经系统中，由于成年神经元无法再生而经常受到影响，这会导致神经。

莱比尼兹医学院的分子生物学(FMP)和马克斯-德鲁贝克医学中心(MDC)的研究人员与来自罗马，汉堡和美国的同事密切合作，现已发现并鉴定了一种新颖基因的基因缺陷神经退行性疾病的严重形式：来自意大利，德国和美国的三名无关儿童的CLCN6基因突变导致严重的发育迟缓，智力残疾，肌张力低下严重影响肌肉张力，呼吸功能不全，视力障碍和大脑早发萎缩。

离子转运蛋白ClC-6是氯离子通道家族的成员

人类遗传学家，包括来自罗马的这项研究的共同负责人Marco Tartaglia和来自汉堡的Kerstin Kutsche，在他们的年轻患者中独立发现了相同的点突变，并请托马斯·詹奇(Thomas Jentsch)教授和他的团队研究了该突变对玉米的转运特性的可能影响ClC-6及其细胞功能。Jentsch，CLC氯化物通道家族的发现者，已经在几乎所有9个CLC基因中发现或表征了不同的致病突变。这些与各种各样的不同病理相关。尚未发现仅编码离子转运蛋白ClC-3和ClC-6的基因在人类疾病中发生了突变。

大约十五年前，我们产生了一只ClC-6基因敲除小鼠，发现它显示出轻度的神经元溶酶体贮藏。但是，我们对ClC-6中具有相似丢失功能突变的患者的搜索未成功。现在我们已经在更为严重的人类疾病中鉴定出另一种类型的ClC-6突变。

在显示相同疾病模式的三名独立患者中，存在完全相同的突变已表明该突变具有因果关系。但是只有细胞培养中的功能分析才能带来最终的确定性，并导致分类为溶酶体病。“我们的细胞培养实验清楚地表明，突变的ClC-6增加的离子转运会影响溶酶体，从而证明该突变的有害作用。基于这些结果，并考虑到我们以前的小鼠模型，我们认为该新型疾病可以被列为溶酶体贮积病。” Thomas Jentsch解释说。但是，这种分类的确切证据需要对患者的脑片或带有相同突变的新型小鼠模型进行事后检查。

摄入更多的氯会导致异常大的溶酶体样囊泡

与氯化物通道ClC-1，-2，-3和-K不同，氯化物/质子交换器ClC-3，-4，-5，-6和-7不在质膜上，而在细胞内膜中，主要针对内体和溶酶体。在以前的研究中，Jentsch及其同事将ClC-7突变鉴定为与骨质疏松症相关的一种溶酶体贮积病的病因，而ClC-4突变则导致智力缺陷。尽管在溶酶体上发现了ClC-7，但ClC-6主要位于晚期内体(一种溶酶体前体)上。

柏林小组发现，与以前的基因敲除小鼠模型中的ClC-6缺失相比，患者的突变导致ClC-6过度活跃：氯化物和质子的转运高度增加，不再受pH值 在从内体到溶酶体的过渡中逐渐达到的正常酸性pH会抑制转运蛋白。在致病突变体中缺少这种调节。增加的，不受调节的离子转运-一种功能上的病理性增加-导致细胞中的溶酶体样囊泡急剧扩大，从而产生突变的ClC-6。

根据Jentsch的说法，这种病理性功能增强可以解释儿童的疾病。“在膜上携带突变的ClC-6的囊泡在病理上被氯的吸收增加，随后被水吸收。这种吸收是由ClC-6介导的质子交换所驱动的，质子大量存在于酸性内部这严重损害了溶酶体的功能，从长远来看，可能导致溶酶体储存在神经元中，而这些细胞无法增殖。ClC-6的组织分布几乎只存在于神经元中，这有助于主要是神经系统疾病”。

Jentsch说：“目前的研究突出了离子转运对于内体-溶酶体途径的重要性。” “我们看到了由囊状CLC或不同细胞内通道突变引起的广泛的遗传疾病。” 可能会影响到非常不同的器官：例如，Jentsch的团队很久以前就发现，内体ClC-5的突变会导致肾结石和尿液中的蛋白质损失。

Jentsch相信ClC-3交换子也将很快与遗传疾病相关联-该小组先前发表的KO小鼠显示出剧烈的神经退行性变。连同当前的发现，这将把所有九种CLCN基因与人类遗传疾病联系起来。Jentsch说：“差距正在缩小，我们可以非常清楚地看到基础研究对我们诊断和理解人类疾病的重要性。我们已经从电鱼中克隆了第一个CLC。

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