深入研究肾脏肿瘤生物学可识别对免疫疗法反应的标志物

在过去的几十年中，肾脏癌的治疗有了很大的进步。1988年，斯隆·凯特琳纪念堂(Memorial Sloan Kettering)肿瘤学家罗伯特·莫茨(Robert Motzer)开始研究该疾病时，平均生存期不到一年。除手术外，当时尚无批准的疗法。到2005年，随着舒尼替尼(舒尼替尼)等靶向药物的开发，生存率几乎增长了两倍。如今，在这些治疗方案中添加免疫治疗药物后，肾癌患者的寿命更长，甚至有些人可以治愈。

尽管取得了明显的进展，但仍然很难预测谁将对这些疗法产生反应，以及哪些潜在的生物学因素会影响这些反应。为了帮助回答这些问题，由Motzer博士领导的国际研究人员团队对来自将近900名患者的肾癌肿瘤进行了深入研究，这些患者被作为大型的III期临床试验的一部分进行了治疗。

该试验比较了两种不同的治疗方法：avelumab(抗PD-L1免疫疗法)和axitinib(靶向肿瘤血管的药物)的组合与舒尼替尼(另一种靶向血管的药物)的组合。与单独接受舒尼替尼治疗的患者相比，接受该组合治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗效果更好(就癌症缩小的时间长短或未恶化而言)。根据这些结果，美国食品和药物管理局于2019年5月批准了avelumab(Bavencio)和axitinib(Inlyta)的组合治疗肾癌，为该疾病建立了新的护理标准。

尽管这似乎已越过终点，但Motzer博士和他的同事们希望从临床试验数据中提取所有有用的信息。

Motzer博士说：“通常，当一种药物获得批准时，制药公司实际上并没有努力了解从关键试验中治疗的患者中收集的肿瘤的根本生物学。” “通过与辉瑞公司合作进行的这项研究，我们希望深入研究生物学，以便我们能够找到新的研究途径，以保持该领域的发展。”

9月7日，《自然医学》(Nature Medicine)报道了这种深入研究的结果，包括鉴定了几种新颖的反应生物标志物。

超越PD-1和TMB

研究小组分析的变量包括称为PD-L1(常见的免疫治疗靶标)的生物标志物的水平和肿瘤中存在的突变数(称为肿瘤突变负担或TMB)。这两种措施均与其他类型癌症的改善的反应性和更好的生存率相关。出乎意料的是，在该试验中，没有一种方法与对免疫疗法和靶向疗法的更好反应相关。

除了这些著名的生物标志物外，科学家还寻找与治疗反应相关的基因活性和特定基因突变的模式。在这里，他们找到了明确的竞争者。

特别是，他们在试验的联合组中鉴定出一组26个基因，其活性与无进展生存期(PFS)相关。他们称其为“ Renal 101 Immuno签名”。他们还确定了其他11个与组合臂PFS差异相关的基因突变。

同样，在仅舒尼替尼组中，研究人员发现了与更长的无进展生存期相关的基因活性的特定模式。由于这些基因主要参与产生新血管的过程(称为血管生成)，因此称其为“ 101号血管新生血管签名”。

通过测试肿瘤中的这些特定标志物，医生可以根据患者反应的可能性大或小，对患者进行个性化治疗。基因签名和突变也为科学家提供了生物学研究的新途径，以了解这些基因如何促进反应。

“我的首要任务，现在在肾临床研究者癌症是帮助促进这种临床医生和实验室的科学家之间的合作转化研究，使我们可以找出为什么这些新组合正在和可能开发出更好的治疗结果，”他说。

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