靶向RNA的化合物可重新启动因心脏病发作而沉默的治愈因子

心脏病发作可能使心脏的某些部位永久性地结疤和僵硬，从而导致残疾时间延长和潜在的心力衰竭进展。科学家研究了各种方法来修复或再生这种受损的心脏组织，但收效甚微。

斯克里普斯研究化学家马修·迪斯尼(Matthew Disney)博士进行的一项新研究表明，通过靶向必不可少的，在衰竭的心肌中激增的生物分子，有可能有一天可以用药物治愈受损的心脏组织。

在周一发表在《自然化学》杂志上的一项研究中，迪斯尼公司的合作描述了在细胞模型中发现首批能够重新开始细胞生长的因子VEGF-A(血管内皮生长因子 A的缩写)的发现。多年来的研究表明，VEGF-A充当干细胞的信号，导致它们在受损的心脏组织中重建血管和肌肉，并改善血液流动。

靶向RNAs是基因和蛋白质生产之间的“中间人”，这在逻辑上是有意义的，但是用药来这样做曾经被认为是不可行的。人们一直认为RNA由于其简单的四碱基组成和动态形状而成为不良的小分子药物靶标。多年来，迪士尼及其同事开发了一系列旨在克服这些障碍的计算和化学工具。

在心脏病发作期间，这种损伤会导致可能促进新的健康血管生长的蛋白质沉默。我们分析了蛋白质沉默的整个途径，然后利用这些信息来确定如何使其表达恢复活力。”

马修·迪斯尼(Matthew Disney)，博士，Scripps Research化学家

主要作者Hafeez Haniff是佛罗里达Scripps Research的研究生，他与阿斯利康(AstraZeneca)的科学家合作，分析了VEGF-A产生的基础基因组，以评估最佳的RNA药物靶标。该团队选择了一种称为pre-miR-377的microRNA前体，发现它就像是在衰竭的心肌中产生VEGF-A的调光开关一样。

然后，他们将迪斯尼的计算和化学工具与阿斯利康收藏中的各种化合物结合使用，以寻找能够选择性结合pre-miR-377的关键保守结构特征的化学伙伴。

Haniff解释说：“通过将活性化合物与其他辅助分子结合在一起，可以获得非凡的靶标特异性。”

已尝试提高VEGF-A产量的其他策略包括施用VEGF-A本身，或递送编码该蛋白的信使RNA。

迪斯尼说：“与潜在的特异性，结合RNA的小分子先导药物相比，这些方法中的每一种都使用大分子化合物，这些化合物在疾病组织中的分布有限。”

迪斯尼指出，到目前为止，该化合物已经在细胞中进行了测试，而不是在整个动物的心衰模型中进行了测试。

迪斯尼说：“我们提供了一种先导的小分子化合物来对细胞软件进行重新编程，以迫使其重新表达VEGF-A。” “将TGP-377转变为可到达患者的潜在药物将需要更多的时间和研究。”

迪士尼将他们的成功称为“测试案例”，表明可以可靠且可预测地开发用于预定RNA靶标的药用化合物并诱导细胞模型中的蛋白质产生。

阿斯利康的马林·勒穆雷尔(Malin Lemurell)称其为潜在的重要第一步。

“设计能够与RNA相互作用并调节RNA的小分子的能力可以开辟新的途径，以靶向以前被认为不可药物治疗的具有挑战性的疾病途径，”心血管，肾脏和肾脏药物化学，研究和早期开发负责人Lemurell说。代谢，阿斯利康的生物制药研发。“这项研究使得能够生成高质量的工具化合物，这将有助于进一步探究这种作用方式。”

迪士尼表示，由于进行了大规模筛选以鉴定TGP-377，该小组将已知的RNA结合小分子的数据集一般扩大了20倍，对多种无法治愈的疾病具有影响。

“几乎每种疾病都有潜在的RNA药物靶标。” 迪士尼说。“我们现在有了一个更大的工具箱来搜索具有药用潜力的铅分子。”

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